PCSK9單克隆抗體的研究進展

摘要：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍是心血管疾病的評估因素和主要的治療目標。低密度脂蛋白受體（LDL-R）可結合引導LDL-C至溶酶體中降解，自身回到細胞表面循環利用；LDL受體若與前蛋白轉化酶枯草溶菌素9結合，將增強LDL受體的降解，導致有效LDL受體數量減少，血漿中的LDL-C濃度升高。PCSK9單克隆抗體可以阻止這一途徑，從而達到降血脂的療效。

關鍵詞：LDL-C；PCSK9；單克隆抗體；高膽固醇血癥；心血管疾病 文獻標識碼：A

中圖分類號：Q591 文章編號：1009-2374（2017）05-0001-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.05.001

高膽固醇血癥表現為高血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，是冠心病、心肌梗死和中風等主要心血管疾病的一個重要、可控的危險因素，伴有高膽固醇人群的心血管事件發生率約是低膽固醇人群的2倍，美國約7100萬人的LDL-C>160mg/dL，而我國的心血管疾病已成為第一死因。臨床數據顯示，心血管疾病的發生率與LDL-C水平成正比，越低的LDL-C水平顯示越低的心血管疾病的發生率。

他汀類是目前臨床上療效顯著的藥物，仍有相當數目的患者在給予最大推薦劑量的他汀類藥物的情況下，LDL-C仍然無法降低到正常范圍，還有超過60%的患者提高劑量后雖有療效，但是隨之加重的副反應讓患者難以忍受。而且相關研究發現使用他汀類藥物會提升PCSK9濃度達14%～47%，而且PCSK9的濃度與劑量和治療時間呈正相關。來自法國的學者Abifadel等證實了功能獲得型PCSK9與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）關系密切。功能獲得突變的PCSK9與LDL受體結合，增強LDL受體在溶酶體中降解，LDL受體有效數量減少，從而使LDL-C清除率下降，血漿中的濃度生高，PCSK9單克隆抗體通過阻斷這一途徑發揮療效。因此，近十多年來PCSK9成為了降血脂研究領域備受追捧的新靶點，國際上各大藥企競相研發PCSK9單克隆抗體。本文將簡要介紹PCSK9單克隆抗體的國內外研究現狀和臨床最新進展。

1 PCSK9和PCSK9單克隆抗體

PCSK9是分泌型絲氨酸蛋白酶，也是前蛋白轉換酶家族成員，由Seidah等首次發現于2003年，關聯常染色體現行高膽固醇血癥。研究表明PCSK9有兩種基因突變類型：獲得功能型和喪失功能型。功能獲得突變的PCSK9與細胞表面的類表皮生長因子樣區域結合，引發常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥；反之，若功能缺失性突變后，則使得血漿LDL-C和載脂蛋白B都處于較低水平。

功能獲得型PCSK9會增強降解LDL受體，下調肝細胞表面的LDL-R數量，血漿LDL-C清除受限。單克隆抗體藥物特異性結合胞外的PCSK9，直接阻礙PCSK9對LDL受體的結合和降解，使LDL受體回到細胞膜上循環利用，進而保證細胞表面的LDL受體數量相對穩定，達到調控LDL-C水平的作用。單克隆抗體特異性結合PCSK9催化區附近的抗原決定簇，從而完全阻斷PCSK9與LDL受體的結合。

2009年，來自人單克隆抗體的某一單抗可以結合到PCSK9與LDL受體作用部位的臨近區域的現象被首次發現，能夠在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在動物體內研究中發現，該單抗可增加肝細胞表面LDL受體的表達同時使LDL-C降低約30%。表達人類PCSK9的轉基因小鼠給予該單抗也可降低LDL-C水平，顯而易見，該單抗能夠有效降低人的LDL-C水平。

此后越來越多的學者和制藥公司進一步研發PCSK9單克隆抗體，眾多數據證明PCSK9單克隆抗體可結合血漿中的PCSK9，使得LDL受體的有效數量和表達水平顯著增加，從而大幅降低LDL-C水平。

2 PCSK9單克隆抗體的研究進展

隨著基礎研究和臨床前動物實驗的研究成功，PCSK9單克隆抗體的角逐也異常激烈。截至2016年底，單克隆抗體的研發和臨床試驗取得了巨大的成功

（表1）。2.1 已上市的PCSK9單克隆抗體

2.1.1 Evolocumab。2015年7月21日和8月27日，安進公司（Amgen）研發的Evolocumab（Pepatha）分別獲得了歐洲委員會和美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，結合飲食控制和最大耐受劑量他汀藥物用于治療雜合子家族超膽固醇血癥（HeFH）、純合子家族性超膽固醇血癥（HoFH）、臨床動脈粥樣硬化心血管疾病。

根據用藥周期和試驗目的不同設計的Gauss-2、LAPLACE-2試驗、RUTHERFORD-2和DESCARTES試驗結果顯示Evolocumab使動脈粥樣硬化性心血管患者的LDL-C水平較安慰劑組降低53%～76%，較依澤麥布組下調33%～47%，可以減少非高密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B、總膽固醇，青少年也收到了與成人相似的療效。臨床試驗在較高安全性的基礎上都達到了降低LDL-C的主要治療終點。

近日，安進提前對外公告大型臨床中終點試驗——FOURIER研究取得了可喜的陽性結果。證實Evolocumab可以在他汀治療的基礎上降低LDL-C水平、減少心血管事件發生。此外，同時期進行的EBBINGHAUS試驗也達到了主要終點。

Gauss-2試驗顯示Evolocumab治療后的肌肉和骨骼方面的不良反應為12%，與依澤麥布的23%相比，安全性優勢明顯。近期隨FOURIER試驗一起進行的EBBINGHAUS試驗證實Evolocumab對認知功能的影響也不比安慰劑差。

2.1.2 Alirocumab。2015年7月24號，賽諾菲和再生元聯合研發的Alirocumab（Praluent）獲美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市，適用于雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成年患者或患有心臟病發作或卒中等動脈粥樣硬化性心血管疾病且需要進一步降低LDL-C水平的患者。

ODYSSEY FH I和II以及ODYSSEY COMBO研究結果顯示表明給予Alirocumab治療使患者體內LDL-C水平下降49%～50.6%，不良反應較安慰劑組無顯著優勢。采用回顧性析因法進行的ODYSSEY Long-Term試驗和ODYSSEY OUTCOMES試驗研究分析了Alirocumab對主要心血管事件的作用和對主要心血管事件發病率及死亡率的影響。結果顯示，較安慰劑組和給予最大耐受劑量他汀組，Alirocumab顯著降低了主要心血管事件的發生率達48%，而且長期臨床觀察證實安全性良好。

多中心試驗ODYSSEY ESCAPE結果表明Alirocumab/標準治療組患者的終點發生率較安慰劑加標準治療組降低了75%，Alirocumab聯合他汀治療能夠顯著減少雜合子家族性高膽固醇血癥（HFH）患者的血漿析離治療（將LDL-C從血液中移除）頻率。賽諾菲和再生元近期也正在努力推進Alirocumab的大型臨床終點研究試驗，期望在2017年末獲得數據。

2.2 終止III期臨床試驗的單抗——bococizumab

輝瑞研發的bococizumab在這場競賽中排名第三，本可能是最有希望首先獲得心血管事件臨床試驗結果的，但2016年11月2日突然宣布終止SPIRE1和SPIRE2三期臨床試驗，這一結果令人惋惜的同時也值得深思。雖然從已有的臨床數據得知bococizumab和安慰劑比較有一定的療效和安全性，甚至可以達到FDA的標準，但bococizumab不屬于全人源單克隆抗體，在藥動學特征和生物特征上較Evolocumab和Alirocumab未表現出顯著的優勢，從理論上推測免疫原性會更強、注射點反應也會更嚴重，臨床試驗中也證實了這一弊端，更糟糕的是容易產生中和抗體，導致療效不斷下降。

輝瑞斷臂止損的事實，提醒各大藥企在進度略落后的劣勢上，保證療效才能穩定市場份額，從另一方面也暗示全人源抗體才是抗體藥物領域的贏家。

2.3 國內新秀——重組人源化抗PCSK9單克隆抗體注射液

2016年8月底，最具研發潛力的君實生物申報的重組人源化抗PCSK9單克隆抗體注射液的臨床申請獲得批準，這是我國自主研發的首個PCSK9單克隆抗體，備受矚目和期待。

3 展望

從所有公布的III期臨床數據上看，PCSK9單克隆抗體在降LDL-C方面擁有明確的治療性，用藥過程中具有良好的耐受性和安全性，而且兩周或者一月的長周期較頻繁口服具有更強的依從性，很好地契合了臨床上降血脂的缺陷。關鍵的臨床終點試驗FOURIER研究提前得到的陽性結果，證實了PCSK9單克隆抗體能夠通過降低LDL-C水平達到減少主要心血管事件的發生率的終極目標。兩款上市的單克隆抗體會在今年陸續公布長期臨床試驗的詳細數據，這將為單克隆抗體藥物在心血管疾病上的臨床應用奠定更扎實的基礎。雖然由于價格因素導致目前推廣難度增大，短時間內市場份額占有緩慢，但PCSK9單克隆抗體憑借有效延長生存周期和提高生命質量的絕對優勢，必將為無效或無法使用他汀藥物的患者帶去福音，堅信PCSK9單克隆抗體終將成為降血脂藥物的主流，續寫立普妥的神話。

參考文獻

[1] 李勇.將降膽固醇治療進行到底——PCSK9抑制劑臨床研究最新進展[J].門診，2015，（6）.

[2] 郝晨洲，等.PCSK9抑制劑的研究進展[J].中國藥物化學雜志，2015，（2）.

[3] 清熱解毒2號.新型降膽固醇藥物PCSK9抑制劑的研究進展.丁香園，2014.

[4] 陸國平.PCSK9抑制劑研究進展及其臨床意義.365醫學網，2016.

作者簡介：邵小慧（1987-），女，江蘇高郵人，上海交通大學生命科學院生物工程專業在讀研究生，上海睿智化學研究有限公司副研究員，研究方向：生物醫藥。

（責任編輯：黃銀芳）