尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床研究

鐘瓊，劉建生，吳仁瑞

（贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床研究

鐘瓊，劉建生，吳仁瑞

（贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

目的 探究尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床療效。方法研究對(duì)象選取復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者74例，根據(jù)治療方案不同分為研究組和對(duì)照組，各37例，對(duì)照組患者單純采用常規(guī)放療治療，研究組則在放療治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行尼妥珠單抗治療，對(duì)比兩組患者的近期療效及治療安全性。結(jié)果研究組患者總有效率為67.6%（25/37），顯著高于對(duì)照組的43.2%（16/37），在肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的治療上療效顯著，兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；安全性對(duì)比結(jié)果顯示，研究組患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但其他不良反應(yīng)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效確切，在近期療效上顯著優(yōu)于單純放療治療，安全性較好，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

鼻咽癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；尼妥珠單抗；放射治療

鼻咽癌是常見的頭面部腫瘤，早期的鼻咽癌經(jīng)綜合治療治愈率可達(dá)80%以上，但仍有部分患者治療失敗，術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，放療和化療是目前治療鼻咽癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段。近年來的研究顯示[1]，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在鼻咽癌中的陽性表達(dá)率達(dá)到70%以上，即使在轉(zhuǎn)移病灶中也有超過50%的陽性表達(dá)，EGFR與鱗狀細(xì)胞的惡性變、腫瘤細(xì)胞的增殖有所相關(guān)，尼妥珠單抗屬于我國(guó)第一個(gè)治療性的人源化單克隆抗體，能夠有效的封閉EGFR，降低腫瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，從而提高放療敏感度[2]。本文就尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的近期療效及安全性進(jìn)行了研究評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象選取為2014年1月～2015年12月贛州市人民醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者74例，包括男41例，女33例，年齡33～72歲，平均（54.7±11.2）歲，臨床分期包括Ⅲ期52例，Ⅳ期22例，包括肝轉(zhuǎn)移33例，肺轉(zhuǎn)移16例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，多器官轉(zhuǎn)移14例，復(fù)發(fā)35例。根據(jù)患者的治療方案不同分為研究組和對(duì)照組，各37例，兩組患者在年齡、性別及臨床分期對(duì)比上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組單純采用常規(guī)放療治療，在模擬機(jī)下根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果定位靶區(qū)，采用Varian23 EX直線加速器進(jìn)行放射治療，鼻咽原發(fā)灶總劑量在70～75 Gy，頸部區(qū)域淋巴照射50 Gy/25次，轉(zhuǎn)移灶照射總劑量50～70 Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)局部劑量46～66 Gy/30次。觀察組則在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，進(jìn)行尼妥珠單抗治療，在放療同期的d1，放療前4 h靜注100 mg尼妥珠單抗注射液（泰欣生，百泰生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001），1～2 h內(nèi)滴完，治療前常規(guī)給予地塞米松等藥物預(yù)防過敏。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參照RECIST實(shí)體瘤新標(biāo)準(zhǔn)[3]，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定或無變化（SD）、進(jìn)展（PD）4類，CR：腫瘤完全消失且至少維持4周以上；PR：腫瘤體積縮小至少30%并至少維持4周以上；SD：腫瘤體積縮小不足30%或增大不足20%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；PD：腫瘤體積增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶。以CR+ PR統(tǒng)計(jì)總有效率（RR）。安全性評(píng)價(jià)主要記錄對(duì)比治療過程中兩組患者的不良反應(yīng)，包括粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用“n，%”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者總有效率為67.6%（25/37），顯著高于對(duì)照組的43.2%（16/37），在肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的治療上療效顯著，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 治療安全性 安全性對(duì)比結(jié)果顯示，研究組患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但其他不良反應(yīng)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的近期療效統(tǒng)計(jì)對(duì)比(n)Table 1 Comparison of short-term efficacy of two groups of patients with relapsed and metastatic(n)

表2 兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)對(duì)比(n)Table 2 Statistical Comparison ofAdverse Reactions in Patients withRecurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma(n)

3 討論

目前研究認(rèn)為局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌采用放射治療對(duì)患者的總體生存率有較好的改善，但單純應(yīng)用放射治療的療效有限。近年來的研究顯示[4]EGFR與腫瘤生長(zhǎng)有密切相關(guān)，因此針對(duì)EGFR的抗癌靶點(diǎn)治療得到廣泛研究。目前靶向治療藥物包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制酶兩類，單這些針對(duì)EGFR的藥物作用時(shí)間較短，且有明顯的皮疹等不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者長(zhǎng)期治療的依從性較低。尼妥珠單抗屬于人源化的單克隆抗體，具有選擇性高、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，對(duì)EGFR的針對(duì)性較強(qiáng)，能夠特異性的封閉EGFR，且能夠提高腫瘤細(xì)胞的電離輻射敏感性，從而提高放射治療的效果[5]。Allan等人[6]的研究顯示，尼妥珠單抗治療結(jié)合常規(guī)化療能夠有效的改善下消化道癌癥的近期療效，隨訪三年復(fù)發(fā)率僅為7.6%，顯著低于單純化療的22.5%。Strumberg等人[7]對(duì)195例無法手術(shù)治療的頭頸鱗癌患者進(jìn)行了尼妥珠單抗治療，結(jié)果顯示99例EGFR陽性的腫瘤患者生存率顯著提高。

尼妥珠單抗治療頭頸部癌癥、消化道癌癥及呼吸道癌癥等的療效已被廣泛認(rèn)可，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于尼妥珠單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌療效的報(bào)道尚少。多數(shù)研究表明，尼妥珠單抗治療能夠顯著提高放射治療的效果，且不會(huì)增加放療相關(guān)的不良反應(yīng)[8]。從本次研究數(shù)據(jù)來看，尼妥珠單抗用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的近期療效較好，總有效率達(dá)到67.6%，顯著高于對(duì)照組的43.2%（P＜0.05），這個(gè)研究結(jié)果與BEBB等人[9]的研究結(jié)果相一致。從安全性對(duì)比來看，兩組患者的主要不良反應(yīng)均為粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐及腹瀉，研究組患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少發(fā)生率要顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但其他不良反應(yīng)對(duì)比上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是單克隆抗體治療易引發(fā)的皮疹對(duì)比上，兩組發(fā)生率均較低，偶發(fā)病例考慮可能是由于其他同期治療藥物所致。針對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的情況，常規(guī)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，可有效改善，并不會(huì)影響患者的治療進(jìn)程[10-11]，證明尼妥珠單抗聯(lián)合放療用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的安全性較高。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效確切，在近期療效上顯著優(yōu)于單純放療治療，安全性較好，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

[1]Folprecht G,Lutz P,Schoffski P,et al.Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acidis a safe combination for the firstline treatment of patients with epidermalgrowth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma[J].Ann Oncol, 2012,23(3):450.

[2]Argyriou AA,Kalofonos HP.Recent advances relating to the clinical application of naked monoclonal antibodies in solid tumous[J].Mol Med,2009,15(5-6):183. [3]Cunningham D,Humblet Y,Siena S,et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2014,361(4):337.

[4]Crombet T,Osorio M,Cruz T,et al.Use of the humanized anti-epidermal growth factor receptor monclonal antibody h-R3 in combination with radiotherapy in the treatment of locally advanced head and neck cancer patients[J].J Clin Oncol,2014,32(9):1646.

[5]Crombet T,Torres L,Neninger E,et al.Pharmacological evaluation of humanized anti-epidermal growth factor receptor,monoclonal antibody h-R3,in patients with advanced epithelial-derived cancer[J]. J Immunother,2013,36(2):139.

[6]Allan DG.Nimotuzumab:Evidence of clinical benefit without rash[J].Oncologist,2015,20(9):760.

[7]Strumberg D,Schultheis B,Scheulen ME,et al.Safety,efficacy and pharmacokinetics of nimotuzumab,a humanizedmonoclonalanti-epidermalgrowthfactor receptor(EGFR)antibody,in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2010,48(7):473-475.

[8]CHOI HJ,SOHN JH,LEE CG,et al.A phaseⅠ study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stagesⅡB-Ⅳ non-small cell lung cancer unsuitableforradicaltherapy:Koreanresults[J].Lung Cancer,2011,71(1):55-59.

[9]Bebb G,Smith C,Rorke S,et al.PhaseⅠ clinical trial of the anti-EGFR monoclonal antibody nimotuzumab with concurrent external thoracic radiotherapy in Canadian patients diagnosed with stageⅡb,Ⅲ orⅣ non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011, 67(4):837-845.

[10]唐武兵，楊文，曹洋，等.尼妥珠單抗聯(lián)合適形放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的療效[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(11):1658-1662.

[11]唐武兵，楊文，胡建新,等.尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的初步研究[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(19):2594-2596.

Clinical study of metastatic NPC nimotuzumab combined with radiotherapy

Zhong Qiong,Liu Jian-sheng,Wu Ren-rui
(Department of Oncology,Ganzhou People's Hospital,Ganzhou,Jiangxi,341000,China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of nimotuzumab combined with radiotherapy for metastatic nasopharyngeal carcinoma.MethodsThe subjects choose 74 patients who metastatic nasopharyngeal carcinoma,according to the different treatment options are divided into study group and control group,37 patients in the control group of patients with conventional radiation therapy alone,researchers radiotherapy in the group basis,nimotuzumab treatment,compared two groups of patients the efficacy and safety of treatment.ResultsThe study group patients total effective rate 67.6%(25/37),significantly higher than the 43.2%(16/37)in liver metastases,lung metastases treatment effect is significant,difference between two groups was statistically significance(P＜0.05);security comparative results show that neutrophil counts study group of patients to reduce the incidence was significantly higher(P＜0.05),but other adverse reactions was no significant difference in comparison two groups.Conclusion Nimotuzumab combined with radiotherapy for recurrent nasopharyngeal carcinoma metastatic exact,on the short-term efficacy was significantly better than with radiotherapy alone,security is good,worthy of promotion and application in clinical practice.

Nasopharyngeal carcinoma;Recurrence;Nimotuzumab;Radiotherapy

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.11.017