貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑方案對老年晚期胃癌術后血清腫瘤標志物及生活質量的影響

賀 華，周美紅，張 勇

（1.上海中山醫院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共衛生臨床中心普外科，上海 201508）

·臨床研究·

貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑方案對老年晚期胃癌術后血清腫瘤標志物及生活質量的影響

賀 華1，周美紅1，張 勇2

（1.上海中山醫院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共衛生臨床中心普外科，上海 201508）

目的探討貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑方案對老年晚期胃癌患者術后血清腫瘤標志物及生活質量的影響。方法 回顧性分析醫院2014年2月至2016年8月經手術組織病理證實為晚期胃癌的患者60例，均行腹腔鏡胃癌根治術治療，隨機均分為治療組和對照組，各30例。對照組術后第1天予以多西他賽注射液75 mg／m2、順鉑75 mg／m2，第1～5天靜脈滴注氟尿嘧啶75 mg／(m2·d)，持續給藥25 h，每3周1次；治療組第1天靜脈滴注奧沙利鉑注射液120 mg／m2，第1～14天靜脈滴注貝伐單抗7.5 mg／m2，卡培他濱片每次服用2 000 mg／m2，每日2次。檢測兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平變化，并記錄疾病進展時間及平均生存時間；采用醫院自制問卷調查表進行患者生活質量評分，比較兩組患者的臨床療效及不良反應。結果治療后，治療組患者CA199，CA242，CEA水平分別為(194.2±45.8)mg／L，(32.9±8.1)mg／L，(18.1±6.2)mg／L，明顯低于對照組患者的(279.6±46.9)mg／L，(58.7±8.8)mg／L，(29.7±7.4)mg／L，兩組患者的各項血清腫瘤標志物水平均明顯低于治療前（t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)；治療組患者疾病進展時間、平均生存時間分別為(6.2±3.1)個月和(11.8±4.2)個月，明顯長于對照組患者的(4.1±2.0)個月和(7.9±1.9)個月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)；經干預后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質量、精神狀態、社會情感積分均明顯明顯高于對照組；治療組患者治療總有效率為76.67%，明顯高于對照組的43.33%（2＝6.94，P＝0.00）；治療組不良反應發生率為20.00%，明顯低于對照組的53.33%（2＝7.17，P＝0.00）。結論 貝伐單抗與卡培他濱聯合奧沙利鉑方案治療老年晚期胃癌患者術后療效顯著且不良反應少，有利于改善患者生活質量及延長生存期。

晚期胃癌；貝伐單抗；卡培他濱；奧沙利鉑；腫瘤標志物；生活質量

胃癌是最常見的惡性腫瘤疾病，據世界衛生組織(WHO)公布的全球統計報告，目前全球每年胃癌發病率為每10萬人口13.86，全球每年因胃癌而死亡的人數高達70萬，我國每年新發胃癌人數大約為40萬[1]。早期胃癌發病隱匿，診斷率較低，一旦確診，絕大多數患者已處中晚期，手術切除率低，術后復發轉移率高，給患者生命安全造成極大威脅。對于晚期或轉移患者，如不及時有效治療，患者生存期為3～5個月，輔以化學治療(簡稱化療)可延長患者生存期至8～12個月[2]。目前，臨床尚無特效藥物治療晚期胃癌，且無標準化療方案，多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶可有效延長晚期胃癌患者的生存期，但存在較多不良反應，嚴重影響患者的生活質量[3]。本研究中將卡培他濱＋奧沙利鉑＋貝伐單抗用于老年晚期胃癌術后治療，以探討方案的可行性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：經手術組織病理證實為晚期胃癌，腫瘤TNM分期Ⅲb～Ⅳ期。

納入標準：行腹腔鏡胃癌根治術治療；卡氏生活質量評分（KPS）≥70分；年齡≥65歲；預計生存期超過3個月，均為首次發病，未行化療；患者及家屬知情，并簽署知情同意書，本研究方案經我院醫學倫理委員會批準。

排除標準：嚴重肝、腎功能障礙；過敏體質；精神疾病等。

病例選擇與分組：選取2013年2月至2015年8月于我院經手術組織病理證實為晚期胃癌的患者60例，隨機均分為兩組，各30例，兩組患者的年齡、性別及腫瘤TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝30)

1.2 方法

對照組：術后予以多西他賽注射液(深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031244，批號為2013122512，規格為每支0.5 mL∶20 mg)75 mg／m2，第1天；順鉑(貴州漢方制藥有限公司，國藥準字H20020272，批號為2013121722，規格為10 mg)75 mg／m2，第1天；第1～5天靜脈滴注氟尿嘧啶(太陽石＜唐山＞藥業有限公司，國藥準字H31020593，批號為2013112617，規格為10 mL∶0.25 g) 75 mg／(m2·d)，持續給藥25 h；每3周1次。

治療組：第1天靜脈滴注120 mg／m2奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格為每瓶50 mg)；第1～14天靜脈滴注貝伐單抗(美國羅氏公司，批號為S20100024，規格為每支100 mg∶4 mL) 7.5 mg／m2；卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號為2013122715，規格為每片0.5 g)每次服用2 000 mg／m2，每日2次。每21 d為1個周期。

兩組均治療6個周期?；熐敖o予5－HT3受體拮抗劑止吐，白細胞、血紅蛋白減低達2度以上者給予輸血或白細胞介素11等對癥治療。多西他賽注射液化療前、中、后3 d分別口服地塞米松片(天津天藥藥業股份有限公司，批號為2013122531，規格為每片0.75 mg) 8 mg，1次／日。

1.3 觀察指標與療效判定標準

檢測兩組患者治療前后血清腫瘤標志物(CA199，CA242，CEA)水平變化，抽取患者治療前后空腹靜脈血2 mL進行檢測[4]。

記錄兩組患者疾病進展時間(治療第1天開始至第1次記錄腫瘤病灶增大進展或死亡的時間[5])及平均生存時間(治療第1天開始至患者死亡或末次隨訪的時間[6])，統計兩組患者的臨床療效及不良反應發生率。

參照國際抗癌聯盟（UICC）療效加以評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。CR:治療后腫瘤細胞完全消失且連續4周無新病灶出現；PR：治療后腫瘤體積較治療前縮小超過50%，且持續4周無新病灶出現；SD：治療后腫瘤體積縮小，且持續4周無新病灶出現；PD：治療后腫瘤體積無變化，且出現新病灶?？傆行В絇R＋CR，無效＝SD＋PD[7]。

采用醫院自制問卷調查表對患者的睡眠和軀體癥狀、社會情感、精神狀態進行調查，滿分為100分，得分越高，表示生活質量越好[8]。

1.4 統計學處理

采用Excel軟件統計數據，采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，行 t或 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CA199，CA242，CEA水平

治療后，兩組患者各項血清腫瘤標志物水平均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組(t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)。結果見表2。

2.2 疾病進展時間、平均生存時間

治療組患者疾病進展時間、平均生存時間分別為(6.2±3.1)個月和(11.8±4.2)個月，明顯長于對照組患者的(4.1±2.0)個月和(7.9±1.9)個月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)。

2.3 干預后生活質量評分

干預后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質量、精神狀態、社會情感積分均明顯高于對照組患者（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 臨床療效

治療組患者總有效率為76.67%，明顯高于對照組患者的43.33%（χ2＝6.94，P＝0.00）。詳見表4。

表2 兩組患者CA199，CA242，CEA水平比較(±s，mg／L，n＝30)

表2 兩組患者CA199，CA242，CEA水平比較(±s，mg／L，n＝30)

組別對照組治療組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值CA199 439.6±59.1 279.6±46.9 11.61 0.00 440.1±58.8 194.2±45.8 18.07 0.00 CA242 86.9±12.2 58.7±8.8 10.26 0.00 87.3±12.5 32.9±8.1 20.00 0.00 CEA 70.2±10.1 29.7±7.4 17.71 0.00 71.1±9.9 18.1±6.2 24.85 0.00

表3 兩組患者干預后生活質量評分比較(±s，分，n＝30)

表3 兩組患者干預后生活質量評分比較(±s，分，n＝30)

組別對照組治療組t值P值軀體癥狀83.1±6.4 88.9±7.2 3.29 0.00睡眠質量78.8±6.1 86.9±5.8 5.27 0.00精神狀態84.1±5.2 89.6±6.3 3.68 0.00社會情感84.5±4.1 90.3±4.7 5.09 0.00

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝30]

2.5 不良反應

治療組患者中出現白細胞減少、胃腸道反應各2例，脫發、骨髓抑制各1例；對照組患者中出現白細胞減少3例，胃腸道反應5例，脫發5例，骨髓抑制3例。治療組不良反應發生率為 20.00%，明顯低于對照組的53.33%（χ2＝7.17，P＝0.00）。

3 討論

早期胃癌診斷率較低，絕大多數患者就診時已處中晚期，此時即使采用胃癌根治術治療，患者術后復發率仍較高，因此化療是術后治療的主要手段，主要目標是控制疾病進展，減輕患者癥狀，更好地改善其生活質量及預后，但目前的臨床化療方案尚無統一標準方案[9]。

氟尿嘧啶是臨床治療晚期胃癌的主要藥物之一，且效果顯著。以順鉑為主的化療方案治療胃癌也取得了顯著效果，但僅對25%～40%的晚期胃癌患者有效。盡管部分化療方案可在Ⅱ期臨床中的緩解率較高，但在Ⅲ期中有效率僅為25%左右[10]。隨著臨床化療藥物的深入研究，各種化療藥物也隨之出現，各有優缺點。本研究為探討不同化療方案用于老年晚期胃癌患者的療效，特進行相關研究。

檢測CEA，CA199，CA242對于判斷胃癌患者癌細胞轉移和預后具有非常重要的意義。多西他賽注射液可加強微管蛋白聚合作用，抑制管解聚作用而形成穩定的非功能性微管束，破壞腫瘤細胞的有絲分裂[11]；順鉑可抑制癌細胞DNA復制過程[12]；氟尿嘧啶可抑制DNA的生物合成作用，并可阻止尿嘧啶及乳清酸深入RNA，最終抑制RNA合成；該方案治療晚期胃癌可有效控制癌細胞進展，延長患者生存周期[13]。

本研究結果表明，對照組患者血清腫瘤標志物水平下降，但不及治療組，這可能與氟尿嘧啶半衰期短、不良反應重及脂溶性低有關；順鉑不良反應重，尤其對老年患者，耐受性差，嚴重影響患者生活質量。

卡培他濱是目前最具活性的口服氟尿嘧啶類藥物，可經人體胃腸道吸收，然后經人體肝臟在羧酸酯酶催化作用下轉變為5′－脫氧－5－氟胞嘧啶，5′－脫氧－5－氟胞嘧啶可通過人體肝臟及腫瘤組織中的胞嘧啶脫氧氨酶催化作用而轉變為5′－脫氧－5－氟尿嘧啶，最后經催化而轉化為氟尿嘧啶。卡培他濱是一種靶向藥物，可提高局部藥物濃度，增加抗腫瘤作用；降低受影響器官的藥物濃度，減少不良反應[14]。

奧沙利鉑具有廣譜抗癌活性，可快速與DNA結合，骨髓抑制等不良反應較輕，可減輕患者的神經毒性，停藥后患者神經炎等癥狀可逐漸恢復[15]。

貝伐單抗可抑制人類血管內皮生長因子生物學活性，其可抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤血管退化，最終起到抑制腫瘤的效果；還可增強腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，加速抗腫瘤藥物發揮其最佳效果[16]。

本研究結果顯示，治療組患者治療后 CA199，CA242，CEA水平均明顯低于對照組患者(P＜0.05)；兩組患者各項血清腫瘤標志物水平均明顯低于治療前(P＜0.05)。治療組疾病進展時間、平均生存時間均明顯長于對照組（P＜0.05)。經干預后，治療組患者軀體癥狀、睡眠質量、精神狀態、社會情感積分均明顯高于對照組（P＜0.05），治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），治療組不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，貝伐單抗＋奧沙利鉑＋卡培他濱化療方案用于治療老年晚期胃癌患者療效顯著，有利于降低患者血清腫瘤標志物，不良反應少，可改善患者生活質量。

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Effect of Bevacizumab and Capecitabine Combined with Oxaliplatin on Serum Tumor M arkers and Quality of Life in Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

He Hua1,Zhou Meihong1,Zhang Yong2
(1.Department of General Surgery,Qingpu Branch of Shanghai Zhongshan Hospital,Shanghai,China 201700; 2.Department of General Surgery, Shanghai Public Health Clinical Center,Shanghai,China 201508)

Objective To explore the clinical efficacy of Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer,as well as its effect on serum tumor markers and quality of life.M ethods From February 2014 to August 2016,60 patients diagnosed with advanced gastric cancer were treated with laparoscopic radical gastrectomy.The patients were randomly divided into the control group and the treatment group,30 cases in each group.The control group was treated with Docetaxel 75 mg／m2and Cisplatin 75 mg／m2on the first day after operation,and intravenous infusion of Fluorouracil 75 mg／(m2·d)on 1－5 d for 25 h,once every 3 weeks;the treatment group was given intravenous infusion of Oxaliplatin injection 120 mg／m2on the first day after operation,and 1－14 d intravenous infusion of Bevacizumab 7.5 mg／m2,Capecitabine Tablets 2 000 mg／m2twice a day.The changes of serum tumor markers were measured before and after treatment,and the progression time and mean survival time of the two groups were recorded.The clinical quality and the adverse reactions were compared between the two groups by using the hospital′s homemade questionnaires.Results After treatment,the levels of CA199,CA242 and CEA in the treatment group were(194.2± 45.8)mg／L,(32.9±8.1)mg／L and (18.1±6.2)mg／L,respectively,which weresignificantlylowerthan (279.6±46.9)mg／L, (58.7±8.8)mg／L,(29.7±7.4)mg／L in the control group,the serum tumor markers in the two groups were significantly lower than before treatment(t＝7.13,11.81,6.58,P＝0.00,0.00,0.00);The progression time and mean survival time of the treatment group were (6.2±3.1)months and(11.8±4.2)months,which were significantly longer than(4.1±2.0)months and(7.9±1.9)months in the control group(t＝3.11,4.63,P＝0.00,0.00).After treatment,the physical symptoms,sleep quality,mental state and social emotion scores of the treatment group were significantly higher than those of the control group.The total effective rate in the treatment group was 76.67%,which was significantly higher than 43.33% in the control group(χ2＝ 6.94,P＝0.00).Conclusion Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer have significant efficacy and less adverse reactions,which is beneficial to improve the quality of life of patients and prolong their survival.

advanced gastric cancer;Bevacizumab;Capecitabine;Oxaliplatin;tumor markers;quality of life

R979.1；R969.4

A

1006－4931(2017)05－0069－04

2016－11－05；

2016－12－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.021