超短效β受體阻滯劑對嚴(yán)重膿毒癥患者組織灌注的影響

尚秀玲， 于榮國， 王開宇， 陳開化， 練發(fā)揚

超短效β受體阻滯劑對嚴(yán)重膿毒癥患者組織灌注的影響

尚秀玲1， 于榮國1， 王開宇1， 陳開化1， 練發(fā)揚2

目的 探討超短效β受體阻滯劑艾司洛爾對嚴(yán)重膿毒癥患者組織灌注的影響。 方法 采用前瞻性隊列研究方法，收集嚴(yán)重膿毒癥患者151例，并分為治療組(75例)和對照組(76例)。2組均按常規(guī)方法治療膿毒性休克，治療組同時經(jīng)中心靜脈用微量泵持續(xù)泵入艾司洛爾，并在72 h內(nèi)維持心率為75～100 min-1。觀察2組患者治療前及治療后24，48，72 h的血流動力學(xué)及組織灌注指標(biāo)，同時記錄2組患者住ICU和使用呼吸機的時間。 結(jié)果 (1)治療后，2組患者的心率均在試驗開始72 h內(nèi)達(dá)到目標(biāo)水平。(2)各時間點組內(nèi)比較動脈血乳酸(Lac)、動靜脈血二氧化碳分壓差，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；隨時間變化，治療組的中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)呈上升趨勢，而對照組則呈下降趨勢(P<0.01)；治療組與對照組的Lac下降速度差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(3)治療組和對照組的28 d死亡率和住ICU時間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而機械通氣時間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.002)。 結(jié)論 超短效β受體阻滯劑艾司洛爾能顯著控制嚴(yán)重膿毒癥患者的心率，減少機械通氣時間，對循環(huán)功能及組織灌注無明顯影響。

腎上腺素能β受體拮抗劑； 膿毒癥

膿毒癥是指因明確的或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥，隨著病程的進(jìn)展可發(fā)展成嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[1]。既往研究認(rèn)為，交感神經(jīng)過度激活、兒茶酚胺分泌增加是導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者心功能不全的重要因素之一。因此，抑制交感神經(jīng)興奮將成為膿毒癥治療的新靶點。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，并且會進(jìn)一步降低血壓，因此一般不用于感染性休克的治療。但近年來越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究提示，β受體阻滯劑不僅可有效控制感染性休克患者的心率，還具有心功能保護及改善臨床預(yù)后的作用。本研究擬觀察艾司洛爾對嚴(yán)重膿毒癥患者血流動力學(xué)、組織灌注及臨床預(yù)后的影響，探討其臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 采用前瞻性隊列研究方法，收集2010年1月-2013年1月筆者科室診治的嚴(yán)重膿毒癥患者190例，男性134例，女性56例，年齡中位數(shù)56歲(18～90歲)。其中12例接受艾司洛爾治療后血壓下降，加用去甲腎上腺素后血壓無明顯上升；21例因病情發(fā)展迅速，住院時間<72 h；7例拒絕參與臨床研究，均予以排除。余151例納入研究，男性107例，女性44例，年齡中位數(shù)54歲(20～71歲)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲；(2)符合2001年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)行氣管插管接受機械通氣，潮氣量設(shè)置為6 mL/kg；(4)需呼吸機支持；(5)心率>100 min-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原有心功能不全、心臟瓣膜病、存在高度房室傳導(dǎo)阻滯；(2)急性或慢性肺源性心臟病；(3)有嚴(yán)重哮喘病史；(4)慢性腎功能不全；(5)腫瘤、自身免疫性疾病或存在深靜脈置管禁忌的患者；(6)胰島素依賴性糖尿病患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，獲得患者家屬的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 將151例患者根據(jù)是否使用艾司洛爾(愛絡(luò)，國藥準(zhǔn)字H19991058，齊魯制藥廠)分為治療組和對照組。2組患者入組時年齡，性別、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分、血流動力學(xué)指標(biāo)、組織灌注指標(biāo)及血管活性藥物積分(vasoactive-inotropic score, IS)差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，說明2組基線資料均衡，具有可比性。血流動力學(xué)指標(biāo)包括：平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)，中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)及心率；組織灌注指標(biāo)包括：中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation, ScvO2)、靜動脈二氧化碳分壓差(venous-arterial carbon dioxide partial pressure, PvaCO2)、動脈血乳酸(arterial blood lactate, Lac)。

表1 治療組與對照組基線資料比較

1 mmHg=133.3 Pa. APACHEⅡ：急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分.

1.2.2 臨床干預(yù) 患者均給予抗感染、呼吸循環(huán)支持、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的同時經(jīng)上腔靜脈導(dǎo)管用微量泵持續(xù)泵入艾司洛爾，起始劑量0.05 mg·kg-1·min-1，并根據(jù)心率調(diào)整劑量，72 h內(nèi)控制在75～100 min-1；血壓下降者適當(dāng)調(diào)整去甲腎上腺素或多巴胺用量，維持MAP≥65 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)；根據(jù)CVP調(diào)整補液速度，維持CVP為10～14 mmHg。對照組患者未進(jìn)行特殊干預(yù)。

1.2.3 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前及治療后24，48，72 h的血流動力學(xué)指標(biāo)、組織灌注指標(biāo)、IS及液體入量的變化，同時記錄2組患者住ICU和使用呼吸機的時間。

2 結(jié) 果

2.1 艾司洛爾對血流動力學(xué)參數(shù)的影響 治療后24，48及72 h，2組患者液體入量差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，與對照組比較，治療組的液體入量均降低。治療后，2組患者的心率隨時間均呈下降趨勢，且治療組患者均能在試驗開始72 h內(nèi)達(dá)到目標(biāo)水平，與對照組各時間點比較，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)。2組治療后各時間點MAP、CVP及IS的比較差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。具體見表2。

表2 艾司洛爾對嚴(yán)重膿毒癥患者血流動力學(xué)參數(shù)的影響

Tab 2 The effect of esmolol on hemodynamics in patients with severe sepsis

血流動力學(xué)參數(shù)對照組治療組V液體入量/mL 24h4841．75±658．89☆4373．36±571．86 48h4720．74±648．60☆4189．61±515．52 72h4553．20±591．72☆3991．08±486．73心率/min-1 基礎(chǔ)值127．21±13．88125．04±13．28 24h110．12±8．59☆101．96±7．36 48h102．57±6．91☆93．04±4．52 72h94．47±7．91☆84．17±6．26平均動脈壓/mmHg 基礎(chǔ)值75．89±6．6174．71±7．28 24h68．54±7．6968．65±9．72 48h68．39±7．5371．00±11．80 72h68．14±7．7370．91±10．57中心靜脈壓/mmHg 基礎(chǔ)值11．99±3．3512．45±3．16 24h10．04±1．7110．04±1．72 48h9．83±1．2310．08±1．43 72h9．91±1．649．77±1．60血管活性藥物積分 基礎(chǔ)值11．11±1．8110．99±2．08 24h10．74±1．4010．92±1．39 48h9．51±1．449．56±1．18 72h9．29±1．239．09±1．24

1 mmHg=133.3 Pa. 與治療組比較，☆：P<0.05.

2.2 艾司洛爾對組織灌注指標(biāo)的影響 試驗開始前(基礎(chǔ)值)及治療后24，48，72 h，2組患者組內(nèi)比較，Lac和PvaCO2的差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，而ScvO2各時間點無顯著性差異(均為P>0.05)；組間比較，2組的PvaCO2隨時間變化，均呈線性下降趨勢，且治療組比對照組下降得快(P<0.05)；2組的ScvO2隨時間變化，治療組呈上升趨勢，對照組呈下降趨勢(P<0.01)；2組的Lac均隨時間變化，呈線性下降趨勢，且2組的Lac下降速度差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表3。

2.3 重復(fù)測量資料組間效應(yīng)一元方差分析結(jié)果 重復(fù)測量資料組間效應(yīng)一元方差分析，按照α=0.05水準(zhǔn)，認(rèn)為治療組與對照組的PvaCO2差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)，心率、ScvO2及液體入量的差別也有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)，而MAP、CVP、IS及Lac的差別則無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，具體見表4。

表3 艾司洛爾對嚴(yán)重膿毒癥患者組織灌注指標(biāo)的影響

Tab 3 The effect of esmolol on tissue perfusion indicators in patients with severe sepsis

組織灌注指標(biāo)對照組治療組c動脈血乳酸/(mmol·L-1) 基礎(chǔ)值9．74±4．058．98±3．09 24h6．82±2．436．62±2．43 48h3．10±1．9☆3．87±1．89 72h2．41±1．072．32±0．98靜動脈二氧化碳分壓差/mmHg 基礎(chǔ)值10．12±3．529．54±3．89 24h7．26±3．346．71±3．29 48h5．94±2．38☆5．11±2．10 72h3．06±1．732．73±1．08中心靜脈血氧飽和度 基礎(chǔ)值0．7762±0．05920．7711±0．0566 24h0．7679±0．0510☆0．8000±0．0529 48h0．7657±0．0569☆0．7932±0．0441 72h0．7636±0．0551☆0．7957±0．0362

1 mmHg=133.3 Pa. 與治療組比較，☆：P<0.05.

2.4 預(yù)后指標(biāo)比較 治療組與對照組28 d死亡率無明顯差別(5.3%vs7.9%，P=0.760)。秩和檢驗結(jié)果顯示，2組患者住ICU時間無顯著性差異。2組機械通氣時間分別是8 d(6～11 d)和10 d(8～14 d)，2組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。

3 討 論

β受體阻滯劑應(yīng)用于治療膿毒癥的研究已有50年的歷史。早在六十年代，Berk等證實，普萘洛爾能改善膿毒癥狗模型的動脈血壓及血pH值，甚至可提高生存率[2]；Suzuki等也報道，艾司洛爾能減少膿毒癥小鼠的心率、血壓及血清中TNF-α的濃度，且對Lac水平無明顯影響，說明其不增加組織氧耗[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑能夠明顯降低心率，縮短時程心率的變異度，使心臟的力和頻率更加協(xié)調(diào)，降低心肌耗氧量[4]；并能降低心功能障礙時的趨化因子和炎癥因子的表達(dá)，在急性心肌頓抑時起到保護心臟的作用[5-6]；用于膿毒性休克時還可以穩(wěn)定循環(huán)，改善心肌損傷[7-8]。因此，β受體阻滯劑在膿毒癥治療中顯示出重要的地位和良好的應(yīng)用前景。

相對于基礎(chǔ)研究顯示出的良好前景，β受體阻滯劑應(yīng)用于膿毒癥治療的臨床研究尚存在爭論。Schmittinger等研究了40名需要使用液體復(fù)蘇及血管活性藥的感染性休克患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，美托洛爾

表4 重復(fù)測量資料組間效應(yīng)一元方差分析結(jié)果

Tab 4 One-way analysis of variance with repeated measures between the two groups

分 組對照組治療組心率/min-1 基礎(chǔ)值127．21±13．88125．04±13．28 24h110．12±8．59101．96±7．36 48h102．57±6．9193．04±4．52 72h94．47±7．91☆84．17±6．26平均動脈壓/mmHg 基礎(chǔ)值75．89±6．6174．71±7．28 24h68．54±7．6968．65±9．72 48h68．39±7．5371．00±11．80 72h68．14±7．7370．91±10．57中心靜脈壓/mmHg 基礎(chǔ)值11．99±3．3512．45±3．16 24h10．04±1．7110．04±1．72 48h9．83±1．2310．08±1．43 72h9．91±1．649．77±1．60血管活性藥物積分 基礎(chǔ)值11．11±1．8110．99±2．08 24h10．74±1．4010．92±1．39 48h9．51±1．449．56±1．18 72h9．29±1．239．09±1．24V液體入量/mL 24h4841．75±658．894373．36±571．86 48h4720．74±648．604189．61±515．52 72h4553．20±591．72☆3991．08±486．73c動脈血乳酸/(mmol·L-1) 基礎(chǔ)值9．74±4．058．98±3．09 24h6．82±2．436．62±2．43 48h3．10±1．903．87±1．89 72h2．401±1．072．32±0．98靜動脈二氧化碳分壓差/mmHg 基礎(chǔ)值10．12±3．529．54±3．89 24h7．26±3．346．71±3．29 48h5．94±2．385．11±2．10 72h3．06±1．73☆2．73±1．08中心靜脈血氧飽和度 基礎(chǔ)值0．7762±0．05920．7712±0．0566 24h0．7679±0．05100．8000±0．0529 48h0．7657±0．05690．7932±0．0441 72h0．7636±0．0551☆0．7957±0．0362

1 mmHg=133.3 Pa. 與治療組比較，☆：P<0.05.

治療后，其中39例心率控制在65～95 min-1，MAP未下降，每搏量有所增加，且心臟指數(shù)保持穩(wěn)定，Lac值明顯下降[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾治療72 h后，患者心率均能控制在100 min-1以下，且MAP，CVP及IS均無明顯改變，提示艾司洛爾治療嚴(yán)重膿毒癥患者，能夠理想地控制患者心率，且不降低血壓，不增加血管活性藥物的用量，是安全可行的。

小樣本的臨床研究預(yù)示了積極的結(jié)果，大樣本的回顧性研究更加傾向于β受體阻滯劑的應(yīng)用。Christensen等采用隊列研究，統(tǒng)計了1999-2005年的8 087例年齡>45歲的成人患者，入ICU之前長期服用β受體阻滯劑(>125 d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入ICU之前使用β受體阻滯劑可以減少死亡率[10]。Andrea等進(jìn)行了一項RCT臨床試驗[11]，結(jié)果顯示，艾司洛爾治療組患者的心率均能控制在目標(biāo)范圍內(nèi)(與筆者在臨床中觀察到的結(jié)果一致)；艾司洛爾治療組患者28 d病死率為49.4%，而對照組為80.5%[風(fēng)險比為0.39，95%CI為0.26～0.59(P<0.001)]。因此，研究人員認(rèn)為，艾司洛爾能有效控制膿毒性患者的心率，并能提高患者存活率。Andrea等在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾能理想地控制感染性休克患者的心率，且不增加患者的Lac和混合靜脈SvO2，因此不損害患者的組織灌注[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，2組患者的Lac下降無明顯差別(P>0.05)。因此可認(rèn)為，艾司洛爾不影響膿毒癥患者的組織灌注。

休克的本質(zhì)是組織缺血、缺氧，在控制感染的同時積極進(jìn)行復(fù)蘇、改善組織灌注是治療感染性休克的關(guān)鍵。動脈血Lac是組織灌注不足的遲發(fā)表現(xiàn)，臨床上反應(yīng)組織灌注的早期指標(biāo)有ScvO2和PvaCO2，且PvaCO2與ScvO2具有一定的相關(guān)性[13-15]。本研究提示，2組血Lac均能緩慢清除，且無顯著差異，這與文獻(xiàn)報道不同[16]。Andrea等研究發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾不影響膿毒癥患者的每搏量，但可以明顯增加微循環(huán)血流量[12]。本研究中，治療組PvaCO2逐漸下降，與上述觀點一致，而ScvO2則輕度升高，這是否與艾司洛爾降低組織氧耗有關(guān)，仍有待進(jìn)一步的研究來證實。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組液體入量減少，IS和CVP無顯著變化，可減少因液體入量過多引起的不良后果；治療組心率下降，但MAP無顯著變化，提示艾司洛爾能較好地將心率控制至目標(biāo)水平，且對患者心臟的收縮功能無顯著影響。治療組患者使用呼吸機時間縮短，可能與心率下降、液體入量減少、肺積水減少有關(guān)。治療組28 d死亡率為5.3%，與對照組的7.9%比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，且2組住ICU的時間無明顯差異，與劉新強等的研究結(jié)果有所不同[17]。考慮可能與本研究樣本量較少、非多中心研究及排除標(biāo)準(zhǔn)偏差有關(guān)。

本研究是單中心隊列研究，存在局限性，如樣本量小等。臨床研究涉及面廣，臨床上影響患者心率的因素較多，雖然本研究設(shè)計時給予患者充分的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及降溫等治療，但仍可能存在其他影響心率的因素，故對試驗的結(jié)果可能會有影響，這也是臨床實驗的局限性和不足之處。Dimopoulos等研究發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾可以降低銅綠假單胞菌感染兔模型的炎癥反應(yīng)及炎癥因子的表達(dá)[18]。本研究未抽取患者的血液檢測腫瘤壞死因子等炎癥因子，這也是本實驗的局限所在，將在后期的臨床試驗中加以改進(jìn)。

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(編輯：何佳鳳)

Effect of Esmolol on Tissue Infusion in Patients with Severe Sepsis

SHANG Xiuling1, YU Rongguo1, WANG Kaiyu1, CHEN Kaihua1, LIAN Fayang2

1. The third Department of Intensive Care Unit; 2. Department of Researching, Fujian Provincial Hospital, Provincial Clinical College of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

Objective To investigate the effect of the ultra short-acting beta blockeresmololon tissue infusion in patients with severe sepsis. Methods We performed the prospective cohort study. 151 patients with severe sepsis admitted to department of intensive care unit of Fujian Provincial Hospital were enrolled. The patients were divided into treatment group (n=75)and control group(n=76). The patients in both groups were given the standard treatment, thatis, esmolol was giving to patients in-treatment group to control the heart rate(HR)at between 75 min-1and 100 min-1for their ICU stay, while the patients in control group only received standard treatment. The changes in hemodynamic parameters, biochemistry metabolic of tissue, before and 24, 48, 72 hours after the treatment were recorded. Results (1)Targeted heart rates were achieved in all patients in the esmolol group compared with those in the control group. (2)The PvaCO2and the Lac of the same group were significantly different in every point of the treatment(P<0.05). The ScvO2was increased in the treatment groups but decreased in the control groups(P<0.01). Between the Lac of treatment group and control group there were no significant differences(P>0.05). (3)The 28-day mortality and the length of ICU stay had no significant difference between the two groups (P>0.05), and the length of ventilator of treatment in the treatment group was reduced compared with control group(P<0.05). Conclusions For patients in severe sepsis, the short-acting β-blocker esmolol can reduce the length of ventilator and decrease the heart rate to the target level, however it has no influence on the circulation function and tissue perfusion.

adrenergic beta-antagonists; sepsis

2016-06-16

福建醫(yī)科大學(xué) 省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院，福州 350001 1. 重癥醫(yī)學(xué)三科；2. 科研科

尚秀玲，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士

于榮國.Email: garyyrg@yahoo.com

R322.11； R631 ； R971.93； R971.94

A

1672-4194(2017)01-0049-05