美國、歐盟與我國醫療器械不良事件監測體系比較研究

——黃曉玲 陳英耀 何露洋 劉 靜 王弓茹 孫 輝

美國、歐盟與我國醫療器械不良事件監測體系比較研究

——黃曉玲 陳英耀*何露洋 劉 靜 王弓茹 孫 輝

醫療器械不良事件監測是醫療器械安全監管的重要組成部分，也是確保醫療器械安全的重要手段。各國醫療器械不良事件監測體系均不相同，就美國、歐盟與我國的醫療器械不良事件的報告來源、報告時間、 不良事件數據庫以及不良事件的反饋及控制等方面進行梳理和比較，探索我國醫療器械不良事件監測體系的改進策略，包括信息系統、上報機構、召回監管等。

醫療器械；不良事件；監測體系

First-author's address Key Laboratory of Health Technology Assessment, Ministry of Health, School of Public Health, Fudan University, Shanghai, 200032, China

醫療器械直接作用于人體，因而具有一定風險。在使用過程中，由于使用范圍廣、使用時間長等原因，可能存在諸多安全隱患，對患者或使用者造成傷害，甚至引起死亡。醫療器械不良事件是指獲準上市的、質量合格的醫療器械在正常使用情況下，發生的或者可能發生的與醫療器械預期使用效果無關的有害事件。醫療器械不良事件監測是指對醫療器械不良事件的發現、報告、評價和控制的過程[1]。完善醫療器械不良事件報告和反饋體系，加強醫療器械不良事件監測是醫療器械上市后安全監管體系中的一個重要環節[1]。

本研究對美國、歐盟與我國醫療器械不良事件監測體系進行比較，以期對我國醫療器械不良事件監測體系的完善提出借鑒。

1 監測體系比較

1.1 美國

1.1.1 監管法令及不良事件監測機構 美國是最早對醫療器械進行管理的國 家。1976年，《食品藥品和化妝品法案》首次對醫療器械上市后進行管理。1990年，國會通過《安全醫療器械法》。1992年，《醫療器械安全法令修正案》頒布。1997年，《食品和藥品管理現代化法案》頒布。2002年，《醫療器械使用費和現代化法案》對醫療器械上市后的安全性監管進一步完善。美國醫療器械上市后的風險管理工作主要由 FDA 下屬機構器械和放射健康中心(CDRH)負責。CDRH結合FDA醫療器械風險管理過程模式要求，通過制定并實施上市前審批和上市后監測計劃，使醫療器械從設計、上市使用到更新換代，組成了一個維護公眾健康安全的統一體[2]。1.1.2 不良事件報告來源 FDA 通過強制和自愿報告系統來監測不良事件。 1993 年的 MedWatch 項目針對使用者建立了一個不良事件自愿上報機制。1984 年，FDA 開始執行不良事件強制報告。產品通過上市批準后，生產商是產品質量控制體系的負責主體，由生產制造商向 FDA 提交產品不良事件報告，提供相應臨床信息、病患統計數據等。在美國，大部分醫療器械不良事件報告均由制造商提供，醫療器械使用者或臨床醫生并無強制性規定提交不良事件報告[3]。

圖1 醫療器械上市后監管體系示意圖

1.1.3 不良事件上報時限要求 FDA 要求使用者(醫院、手術中心、護理中心等)在發生因醫療器械導致的死亡和重大傷害的 10 個工作日內上報給 FDA 及制造商。制造商或進口商需要在獲悉不良事件發生的 30 個工作日上報 FDA；若該不良事件有進一步擴大成為影響公共健康的風險而需要對其采取進一步彌補措施時，制造商及進口商需要在5 個工作日內上報至 FDA[4]。

1.1.4 不良事件數據庫 自1995年起，醫療器械不良事件報告通過MAUDE來收集。自2014年起，FDA啟用eMDR系統上報醫療不良事件報告。該數據庫信息可通過公開渠道獲得。

1.1.5 不良事件報告分析評價 2012 年以來，FDA 通過已有資源，進一步加強醫療器械上市后監管體系的完善，通過建立醫療器械唯一識別碼系統，與電子健康信息系統及注冊系統對接，開發使用證據生成、合成及評估的新方法，使用智 能化不良事件報告及分析系統[5-6]，見圖1。1.1.6 不良事件反饋及控制 一旦存在潛在醫療器械安全問題，FDA即進行風險交流，告知病患及臨床醫生。除 FDA，生產制造商以及醫療器械銷售商也會對因實際病患傷害發布安全警示[3]。召回則由生產制造商主動發起或應 FDA要求進行強制召回，由制造商負責整個召回過程。任何安全性警告或者召回信息均可通過公開渠道獲得[3]。

1.2 歐盟

1.2.1 監管法令及不良事件監測機構 歐盟從1988年開始統一醫療器械管理問題，1993年開始實施《有源植入醫療器械指令》；1995 年頒布《歐洲醫療器械指令》(MDD), 這是目前歐盟影響最大的醫療器械法規；1998年頒布《體外診斷醫療器械指令》。3個醫療器械指令雖然頒布時間不同，但相互關聯，都制定了醫療器械上市后的安全監管體制。第三方通告機構作為醫療機構的審批主體，依據指令進行醫療器械上市審批，各成員國主管當局(Competent Authorities，EA)負責監管第三方通告機構以及對上市后安全管理負有主要管理責任。歐盟在《體外診斷醫療器械指令》中提出了警戒系統(Vigilance System)概念，以法規形式要求建立一個由企業、主管當局、公告機構、使用人員以及其他相關人員共同參與的系統，通過對不良事件 的報告和對所有報告事件進行評估并發布相關信息的手段達到保護患者及使用者、相關人員的目的。

1.2.2 不良事件報告來源 生產制造商必須就存在瑕疵，可能導致死亡或對健康有傷害的醫療器械，以及存在不清晰標志可能導致死亡或傷害的醫療器械向發生地所在成員國主管當局進行報告，調查事故原因并進行分析，填寫相應表格提 交給主管當局[7]。1.2.3 不良事件上報時限要求 有重大健康威脅的不良事件，必須在兩天內上報；死亡或者未預期重大事件，需在10天內上報；其它不良事件，需要在 30 天內上報。當然，所有不良事件均被建議立即上報[4]。1.2.4 不良事件數據庫 根據歐盟指令，主管當局應有集中的系統來向制造商以及器械使用者和供應者收集不良事件。主管當局將不良事件以及召回數據提交至歐盟醫療器械數據庫(EUDAMED), 該數據庫由歐盟進行日常維護，從成員國獲取數據來改善醫療器械上市后的管理機制。EUDAMED 是一個非公開數據數據庫， 1998 年開始成立并使用，但直到 2010 年才開始對成員國采取強制性的不良事 件提交措施。一些成員國主管當局則維護一些獨立的醫療器械公開數據庫，如英 國 MHRA 提供公開的不良事件及召回信息庫[3]。 1.2.5 不良事件報告分析評價 主管當局對來自于生產制造商以及使用者的不良事件報告進行分析評估后確定是否啟用保護條款。歐盟自2010年才強制性要求成員國主管機構通過 EUDAMED 提交不良事件數據，目前該系統還不能就分析及決策發揮足夠的效用。歐盟也正在嘗試使用 UDI 系統并與EUDAMED對接，便于各成員國主管當局之間的溝通以及對第三方通告機構進行監管[3]。1.2.6 不良事件反饋及控制 根據歐盟指令，主管當局向歐盟委員會報告不良事故原因及處理措施。歐盟委員會則應盡快聽取被處理方意見；若認為處理適當，立即通知各成員國；如處理不當，通知處理決定國和受處理者；如認為是標準問題，提交標準和技術法規委員會處理。同時，主管當局協同醫療器械召回的制造商制定相應召回計劃以及監控整個過程[7]。

1.3 我國

1.3.1 監管法令及不良事件監測機構 國務院于2000年頒布《醫療器械管理條例》，可以將之視為我國對醫療器械進行管理的開始。其后，于2014年頒布并修訂《醫療器械管理條例》。2010年，原衛生部頒布《醫療器械臨床使用安全管理規范(試行)》。2008 年，食藥監發布《關于印發醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法(試行)的通知》，2011年又發布《醫療器械召回管理辦法》，同年發布《醫療器械不良事件監測工作指南》，2015年頒布《醫療器械使用質量監督管理辦法》。《醫療器械管理條例》從醫療器械的注冊備案管理，生產，經營與使用，監督檢查建立起一個確保醫療器械使用安全的統一體。可以看出，我國對于醫療器械上市后監督管理以及臨床使用安全越來越重視。目前，我國的醫療器械上市后監管在國家層面主要由衛生計生委以及食品藥品監督管理局(CFDA)共同管理。我國的醫療器械上市后監管體系為地區管理及逐級匯總相結合的模式[4]。1.3.2 不良事件報告來源 生產制造商、醫療器械供應商以及醫療器械使用者均需向當地不良事件監測機構上報醫療器械死亡以及傷害相關事件。國家不良事件監測中心負責各省及地區的不良事件數據的收集、匯總以及分析；各地市食品藥品管理部門作為不良事件發生后的第一級響應機構，并最終匯總至國家衛生管理部門及食品藥品管理部門[3]。各地區食品藥品監督管理部門均設有醫療器械不良事件監測機構以快速應對不良事件的發生和信息的收集。國家醫療器械不良事件中心則針對不同地區予以協調以及提供一個更為標準化的平臺。我國獨特的地 區化結構使得省級食品藥品管理部門有較高的自主權，也使得各地區在醫療器械 上市后監管體系上各有不同。如在上海有超過100 家醫院使用類似于UDI識別碼來追溯高值耗材以降低使用風險[4]。1.3.3 不良事件上報時限要求 醫療器械制造商、供應商以及使用者必須將發生死亡的不良事件在事故發生 5 天內上報至當地不良事件監測中心；傷害性的 不良事件則需要在 15 天內上報。地區性監測機構需要將致死性不良事件上報至 國家不良事件監測中心，并最終上報至衛生計生委以及食品藥品監督管理局；傷 害性的不良事件則僅需要按季度上報至衛生計生委以及食品藥品監督管理局。醫 療器械制造商、供應商以及使用者可以直接上報至國家級不良事件監測中心，但 仍需向當地監測機構進行報備[3]。 二類及三類醫療器械制造商必須在每年 1 月底之前向當地不良事件監測中心提交前一年度不良事件匯總報告；區域性不良事件監測中心在每年3月底之前將不良事件匯總報告上交至衛生計生委以及食品藥品監督管理局[5]。

1.3.4 不良事件數據庫 自 2010 年開始，CFDA 正式啟用醫療器械不良事件監測系統進行不良事件上報及跟蹤，上報主體可以為醫療器械制造商、供應商、個體以及各不良事件監測機構。該數據庫不對外公開。

1.3.5 不良事件報告分析評價 各級監測機構的評價人員負責對每例報告進行閱讀和分析評價，無論從個例報告還是多份報告中發現潛在的安全性問題，都要開展一系列工作，包括補充資料和召開專家咨詢會等[8]。CFDA 負責對不良事 件的數據進行收集整理以及分析。和其它國家類似，分析包括對單個不良事件的 分析以及根據數據庫信息進行的回顧性分析以及對于不良事件頻率、原因以及趨勢的分析。CFDA 在公開網絡上發布年度不良事件監測分析報告。

1.3.6 不良事件反饋及控制 與美國相似，我國也建立了上市后風險管理和交流機制，主要包括風險交流和強制性措施。風險交流主要通過公共渠道如網站、新聞廣播、報紙、網絡以及醫療器械召回信息等公布醫療器械不良事件。同時，也通過警示、召回等強制性措施來解決與 CFDA 法規相違背的、涉及公眾健康的 問題。召回由制造商發起并定期向當地機構更新進展，并在召回完成后提交總結報告。

2 中外醫療器械不良事件監測特點

三種不良事件監測體系各有特點而無最優模式。對于獲取不良事件監測數據及研究報告，美國最為透明，可以從公共渠道獲悉相應不良事件監測數據及各類研究報告；歐盟及我國的數據獲取性相對較弱。

對于不良事件的監測及監管主體，美國為FDA 以及其下屬 CRDH，管理最為集中，各州對制造商幾乎無權疊加更多監管要求；歐盟指令則設定了相對寬泛的標準，將責任交由各成員國主管機構，監管及溝通均相對松散；我國則介于兩者之間，擁有集中的管理系統以確保足夠的監管，同時又給各省相對的權利進行自主管理。這種模式使得省級監測機構可以作為第一級機構快速對不良事件響應又可使國家機構獲取全國性不良事件數據，便于政策的調整。

3 思考

雖然我國已經建立了醫療器械不良事件監測及上市后監管體系，但和美國相對成熟的上市后監測框架進行比較，我國在整體框架建設方面還有不足之處。

3.1 全國性的可追溯的醫療器械信息系統不健全

美國自2012年開始積極建立單一設備識別碼系統(UDI)，并且正在建立全國性的 UDI 數據庫以及醫療器械上市后監管系統，通過標準化、高質量的電子化醫療數據來實現對醫療儀器的更準確、系統化的評估，并且通過對數據源的使用，以近乎實時的速度發現潛在風險，降低上市后監管的負擔和成本。目前我國也在嘗試建立高值耗材的追溯系統，但還未能夠有效建立起全國范圍內的數據庫。同時， 針對二、三類的有源設備，也缺乏全國性可監測的系統。尤其對于大型醫療設備的管理，目前通過配置證制度進行采購管理，但缺乏一個全國性的統一數據庫，因而對于不同類型、不同品牌的大型設備上市后的安全使用評估還非常缺乏。

3.2 不良事件報告上報存在失衡

根據 CFDA 2015 年度國家醫療器械不良事件監測報告, 在全國上報的可疑醫療器械不良事件報告中，使用單位上報 259 219 份，占總 報告數的 80.6%；生產企業上報 5 352 份，占總報告數的 1.7%；經營企業上報 56 315 份，占總報告數的 17.5%；還有 364 份報告來自于個人，占總 報告數的 0.1%。由此可見，不良事件上報依然高度依賴于使用單位。在美國，不良事件的上報通常不由醫療服務提供者上報，大部分來自于制造商及其經營單位。這說明我國針對制造商以及其經營單位的安全質量管理還有待提高。

3.3 召回監管存在困難

根據美國 GAO2011 年發布的 FDA 上市前評估和上市后行為顯示，美國 FDA 在高風險醫療器械召回和評估召回有效性上存在一定缺陷。由于缺乏一個可追溯的醫療器械信息系統，同樣問題在我國也存在。在實際操作中以醫療器械生產商或使用者主動申報，事中監督的召回模式作為主要途徑，缺乏明確的標準或持續性的評估制造商是否采取的足夠的措施以及是否已經全數召回問題器械等。

4 總結

不同的不良事件監測體系均有不足。新技術在長期的臨床使用觀察中，均會暴露出系統中的不足。對于醫療器械上市后安全監管的改進需求也促使各國研究使用統一的 UDI 識別碼，并將之貫穿在上市醫療器械的生命周期內，通過對大量的持續的對安全性、有效性的評估來彌補現有的被動式不良事件監測方式的不足。雖然新的改進方案還在研究過程中，但上市后監管系統不斷發揮著積極的作用，在協同政策制定者、器械制造商、臨床醫生、病患發揮著重要的功能。不斷完善的上市后安全監管體系，將幫助病患在使用先進的醫療器械時能夠最大限度地避免醫療器械可能帶來的不安全。

[1] 張素敏，曹立亞，曾 光.世界各國醫療器械不良事件監測現狀比較[J].中國醫療器械信息，2005，11(6)：52-56.

[2] 姚 瑤，張素敏.確保上市醫療器械的安全性 器械和放射健康中心(CDRH)醫療器械上市后安全性監測計劃(一)[J].藥物警戒，2008，5(1)：8-11.

[3] Daniel B. Kramer, Yongtian T. Tan, Chiaki Sato, Aaron S. Kesselheim. Postmarket Surveillance of Medical Devices: A Comparison of Strategies in the US, EU, Japan, and China[J].PLOS Medicine,2013,10(9): 1-2.http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001519

[4] Daniel B. Kramer, Ensuring Medical Device Effectiveness and Safety: A Cross -National Comparison of Approaches to Regulation, Food Drug Law [J].2014，69(1): 1-23.

[5] U.S. Food And Drug Administration. Strengthening Our National System For Medical Device Postmarket Surveillance[R].http://101.96.10.74/www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Safety/CDRHPostmarketSurveillance/UCM348845.pdf,2013(4)

[6] U.S. Food And Drug Administration. Strengthening Our National System For Medical Device Postmarket Surveillance[R].http://101.96.10.42/www.fda.gov/dow-nloads/AboutFDA/CentersOffices/Off-iceof Medical Productsand Tobacco /CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf，2012(9) .

[7] Daniel B. Kramer, M.D., Shuai Xu, M.Sc., and Aaron S. Kesselheim, M.D., J.D., M.P.H.，Regulation of Medical Devices in the United States and European Union[J].The New England Journal of medicine，2012(3)：848-855.

[8] 張素敏，張 亮.我國醫療器械上市后安全性監測工作概述[J].現代儀器，2011，17(6)：4-6.

Comparative Study on Monitoring System of Medical Device Adverse Events in America, European Union and China

HUANG Xiaoling,CHEN Yingyao,HE Luyang,et al.//Chinese Health Quality Management，2017,24(2):90-93

Medical device adverse events monitoring is an important part of safety supervision of post-marketing medical devices. It is also one of the important means to ensure safety and effectiveness of medical devices. National medical device adverse event monitoring system is different. In the United States, the European Union and China, medical device adverse events reporting sources, reporting time, adverse events database and adverse events feedback and control and other aspects were combed and compared, which aimed to explore improvements on China's medical device adverse events monitoring system, including information system, reporting agencies, recall regulation, etc.

Medical Instrument; Adverse Event; Monitoring System

10.13912/j.cnki.chqm.2017.24.2.27

2016-09-18

陳英耀：復旦大學公共衛生學院副院長，國家衛生計生委衛生技術評估重點實驗室主任

E-mail：fengqimingyx@sina.com

責任編輯：吳小紅

黃曉玲 陳英耀*何露洋 劉 靜 王弓茹 孫 輝 通信作者：陳英耀

復旦大學公共衛生學院/國家衛生計生委衛生技術評估重點實驗室 上海 200032