生大黃保留灌腸對(duì)急性胰腺炎患者IL-6、hs-CRP及血清內(nèi)毒素的影響

魯 蕾, 殷海波

(1.北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京 101300； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院， 北京 100053)

生大黃保留灌腸對(duì)急性胰腺炎患者IL-6、hs-CRP及血清內(nèi)毒素的影響

魯 蕾1, 殷海波2△

(1.北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京 101300； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院， 北京 100053)

目的：觀察生大黃保留灌腸對(duì)急性胰腺炎患者的臨床療效及對(duì)IL-6、hs-CRP和血清內(nèi)毒素的影響。方法：將86例急性胰腺炎患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各43例，對(duì)照組給予常規(guī)治療及溫鹽水灌腸，治療組給予常規(guī)治療及生大黃保留灌腸，2組療程均為7 d，觀察治療前后2組臨床指標(biāo)的變化及白介素細(xì)胞-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清內(nèi)毒素及淀粉酶的變化。結(jié)果：治療組患者腹痛、腹脹、排氣排便、腸鳴音恢復(fù)等均顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組患者炎性指標(biāo)水平均顯著低于治療前，2組比較治療組血清IL-6、hs-CRP、血清內(nèi)毒素和淀粉酶下降水平均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：生大黃保留灌腸可明顯提高急性胰腺炎臨床療效，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

急性胰腺炎; 生大黃; 炎癥因子; 內(nèi)毒素

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床最常見(jiàn)的急腹癥之一，是在多種病因作用下胰酶激活導(dǎo)致胰腺及胰腺周圍組織被自身消化引起胰腺局部炎癥甚至全身炎癥反應(yīng)的過(guò)程，其發(fā)病急，病情兇險(xiǎn)，病死率高[1]。在一系列致病因子的作用下胰腺及周圍組織發(fā)生充血、水腫、炎性滲出、出血和壞死等病理改變，其中有大量的腫瘤壞死因子、內(nèi)毒素及白細(xì)胞介素等炎癥因子產(chǎn)生，并從腹腔液中滲出，導(dǎo)致胃腸道黏膜水腫，腸道屏障功能受損，重者并發(fā)腸道細(xì)菌移位，出現(xiàn)胰周感染、全身感染甚至多臟器功能障礙[2-3]。研究表明,炎癥因子在急性胰腺炎的發(fā)病中起重要作用。本研究觀察生大黃保留灌腸對(duì)急性胰腺炎患者的臨床療效及對(duì)IL-6、 hs-CRP和血清內(nèi)毒素的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年 5 月至 2016年 11 月北京市順義區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科收治的 86 例AP患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各43 例。其中治療組男29例，女14例，年齡 23～76 歲，平均年齡(53.5±1.15)歲，膽道結(jié)石、膽道炎誘發(fā) 18 例，飲酒及暴飲暴食誘發(fā) 10 例，高脂血癥誘發(fā) 15 例；對(duì)照組男31 例，女12例，年齡 29～80 歲，平均年齡(51.5±1.42)歲，膽道結(jié)石、膽道炎誘發(fā)15 例，飲酒及暴飲暴食誘發(fā)12例，高脂血癥16例。2組患者在年齡、性別、體質(zhì)、誘因方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照 2013年《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中關(guān)于AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床符合以下3項(xiàng)特征中的2項(xiàng)即可診斷為AP。與AP符合的腹痛(急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常上限值；增強(qiáng)CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學(xué)改變，且所有病例診斷符合《指南》中急性重度胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；病程從入院當(dāng)天算起，療程在 7 d 以上者；患者及家屬依從性好，同意本組治療方案者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有以下手術(shù)指征的患者，如腹腔間室綜合征、有癥狀的包裹性壞死、腹腔胰腺壞死感染、胰腺膿腫；妊娠期及哺乳期婦女；依從性差者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，如禁食、胃腸減壓、靜脈補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持治療、止痛、三代頭孢菌素(頭孢他啶3 gBid靜點(diǎn))控制感染，洛賽克抑制胃酸分泌，生長(zhǎng)抑素抑制胰液分泌等。

1.4.2 治療組 治療組在上述基礎(chǔ)上加用中藥大黃灌腸。大黃灌腸的具體方法：給予生大黃粉(本院藥劑科自制)30 g，用150 mL煮沸后再文火煎5 min，過(guò)濾去渣后冷卻至38～40℃，插管深度30 cm，將藥液直接灌注在乙狀結(jié)腸內(nèi)保留1～2 h，每天2次，連續(xù)治療7 d。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用溫鹽水灌腸：采用38～40℃溫鹽水150 ml，插管深度30 cm，灌注于乙狀結(jié)腸內(nèi)保留1～2 h，每天2次，連續(xù)治療7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

比較治療前后2組患者的住院時(shí)間、禁食時(shí)間、監(jiān)測(cè)2組患者腹痛、腹脹、排便、腸鳴音等主要癥狀變化；比較治療前后2組患者血清IL-6、hs-CRP、淀粉酶及血清內(nèi)毒素等炎性指標(biāo)的變化。患者入院后第1、3、5、7天清晨空腹?fàn)顟B(tài)下各抽取4 ml靜脈血，離心5 min抽取血清以備檢測(cè)。IL-6采用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的IL-6檢測(cè)試劑盒，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；hs-CRP采用芬蘭Orion診斷公司生產(chǎn)的C-反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒，使用免疫比濁法檢測(cè)；淀粉酶采用北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)的淀粉酶測(cè)定試劑盒，使用EPS底物法測(cè)定；血清內(nèi)毒素測(cè)定采用鱟試劑基質(zhì)偶氮顯色定量法，試劑盒由廈門(mén)市鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠生產(chǎn)，以上所有檢測(cè)方法均按照試劑盒說(shuō)明檢測(cè)步驟進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后預(yù)后指標(biāo)比較

表1顯示，2組患者治療前后預(yù)后指標(biāo)比較治療組腹痛、腹脹、腸鳴音恢復(fù)、排便恢復(fù)、禁食和住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(例，±s)

2.2 結(jié)果

2組患者入院后第1天血清IL-6、hs-CRP、血清內(nèi)毒素和淀粉酶水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)；第3、5、7天2組患者血清IL-6、hs-CRP、內(nèi)毒素和淀粉酶水平均顯著低于治療前(P<0．05)；2組比較，治療組血清IL-6、hs-CRP、血清內(nèi)毒素和淀粉酶下降水平均優(yōu)于對(duì)照組(P<0．05)。

表2 2組治療前后血清炎癥因子和淀粉酶水平比較

3 討論

急性胰腺炎病因復(fù)雜，其中急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis SAP) 可以引起全身炎癥反應(yīng)，甚至多臟器功能衰竭，其中以胃腸道最先受損。由于腸道的缺血、缺氧導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，腸黏膜的通透性增加，腸道動(dòng)力減弱甚至消失， 使腸道內(nèi)細(xì)菌及毒素移位進(jìn)入血液循環(huán)，刺激單核-巨噬細(xì)胞，以致釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，引發(fā)“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)和多器官功能衰竭(Multiple organ failure MOF)，病死率高達(dá)36%～50%[5]。

SAP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚無(wú)定論，如何阻斷SAP的惡化并降低死亡率一直是學(xué)者們探討的重點(diǎn)。研究表明，SAP時(shí)IL-6在IL-1和TNF-a的刺激下參與急性期炎癥反應(yīng)，是調(diào)節(jié)SAP炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。Stimac等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6的水平可預(yù)測(cè)急性胰腺炎(AP)嚴(yán)重程度，IL -6出現(xiàn)高峰的時(shí)間以及其峰值水平與AP患者的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這對(duì)AP的早期評(píng)估起到重要作用。hs-CRP是一種由肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，其血清濃度與急性胰腺炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為重癥急性胰腺炎早期診斷指標(biāo)之一[7]。AP患者腸道屏障功能受損，大量的腸道毒素和細(xì)菌產(chǎn)物即進(jìn)入血液循環(huán)，從而引發(fā)敗血癥及多臟器功能衰竭。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，也稱脂多糖。當(dāng)細(xì)菌死亡裂解后會(huì)釋放出內(nèi)毒素， 內(nèi)毒素大量進(jìn)入血液就會(huì)激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，它作用于機(jī)體的巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生 IL-1 和 IL-6 等細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致患者發(fā)生SIRS和MOF。因此本研究中我們選擇 IL-6和hs-CRP、細(xì)菌內(nèi)毒素值作為檢測(cè)指標(biāo)，觀察生大黃治療 SAP 對(duì)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響。IL-6和hs-CRP均參與急性胰腺炎的發(fā)病過(guò)程，其血清水平可作為評(píng)估胰腺炎癥程度的指標(biāo)，亦可作為治療及預(yù)后判斷的重要參考指標(biāo)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AP是由于暴飲暴食、濕熱內(nèi)滯、情志不暢、肝氣郁滯、蟲(chóng)擾石阻、氣機(jī)逆亂等多種原因?qū)е碌膶?shí)證。而本研究提到的中草藥大黃是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，其味苦性寒，有活血化瘀、利膽退黃、導(dǎo)瀉通便、瀉火涼血等多種功效，臨床應(yīng)用十分廣泛。其有效成分大黃素是一種含有α-酚羥基的蒽醌化合物，存在于大黃、蘆薈等多種藥用植物中。研究表明[8-10]，大黃可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能，增強(qiáng)對(duì)炎癥細(xì)胞的吞噬作用，對(duì)G + 和G -菌均有抑制作用，具有顯著的抗菌消炎作用；大黃還具有較強(qiáng)的導(dǎo)瀉作用，它可以在結(jié)腸內(nèi)吸附大量毒素并排出體外，達(dá)到清除毒素的目的。研究證實(shí)，大黃可抑制SAP時(shí)血清和胰腺組織中TNF-α、IL-6和IL-1β等眾多炎癥因子的產(chǎn)生和釋放[11]。目前認(rèn)為，SAP高致死率的主要原因?yàn)槟c黏膜屏障受損，腸黏膜通透性增高，使腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位入血，導(dǎo)致SAP繼發(fā)胰周及全身感染甚至并發(fā)多臟器功能衰竭[12]。而大黃可抑制腸黏膜上皮細(xì)胞過(guò)度凋亡，從而保護(hù)腸黏膜屏障的完整性，抑制細(xì)菌內(nèi)毒素移位[13]。

本研究通過(guò)急性胰腺炎常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以生大黃治療，方法簡(jiǎn)便，結(jié)果表明治療組在腹痛、腹脹、腸鳴音恢復(fù)、排便恢復(fù)、禁食和住院時(shí)間方面均較對(duì)照組明顯縮短，且顯著降低IL-6、內(nèi)毒素、hs-CRP等炎性因子及血淀粉酶水平，生大黃保留灌腸直接將藥物灌注至乙狀結(jié)腸，不影響禁食及胃腸減壓，且大腸黏膜血供豐富，使藥物得以充分吸收，并減少胰腺的外分泌，通過(guò)保留灌腸還可以促進(jìn)腸蠕動(dòng)，防止內(nèi)毒素在腸道內(nèi)積聚及抑制腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，有效維持腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡，達(dá)到良好的治療效果。此研究表明，生大黃灌腸治療急性胰腺炎具有較好的療效，并能有效阻止SAP的發(fā)展。

大黃在SAP治療中的作用已受到人們的廣泛關(guān)注，它具有干預(yù)SAP炎癥反應(yīng)、抑制胰酶分泌、誘發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞凋亡、保護(hù)腸黏膜屏障等多種功效，但SAP 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大黃的具體藥效成分及作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究，以獲得對(duì)其療效有更客觀、更有價(jià)值的評(píng)價(jià)，更好地在臨床推廣應(yīng)用。

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Effects of Dahuang(Rhubarb) Retention Enema on leukocyte interleukin-6, High sentive C reactive protein and endotoxin in Patients with Acute Pancreatitis

LU Lei1， Yin Hai-bo2△

(BeijingShunyiDistrictHospital，Beijing101300,China; 2.Guang’anmenHospital,CACMS,Beijing100053,China)

Objective：To observe the clinical effect of Dahuang(Rhubarb) retention enema patients with severe acute pancreatitis and its influence on leukocyte interleukin6(IL-6)， High sentive C reactive protein(hs-CRP) and endotoxin．Methods：86 cases of acute pancreatitis were randomly divided into the control group(43 cases)and the treatment group(43 cases)．The Control group was given saline enema and routine treatment of western medicine，while the treatment group was treated with Dahuang (Rhubarb)decoction retention enema and routine treatment，2 times/day．After 7 days of treatment，compare two groups of clinical curative effect．And compared before and after treatment between two groups in IL-6， hs-CRP，endotoxin and amylase levels change．Results：Abdominal pain， abdominal distension， exhaust defecation，bowel sounds in treatment group patients were obviously improved．After treatment，the levels of serum IL-6，hs-CRP，endotoxin and amylase in the treatment group were significantly lower than those in the control group.Conclusion：Dahuang(Rhubarb) retention enema can significantly improve the clinical curative effect of severe acute pancreatitis，and its mechanism may be related to the inhibition of inflammatory reaction．

Acute pancreatitis； Dahuang(Rhubarb)； Inflammatory factors； Endotoxin

魯 蕾，女，醫(yī)學(xué)碩士，從事消化系統(tǒng)疾病的臨床與研究。

△通訊作者：殷海波，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，Tel:13021052933,E-mail:yinhbgam@126.com。

R285.5

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1006-3250(2017)03-0408-03

2016-08-11