中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究設(shè)計要素的思考*

陸麗明，溫澤淮

(1.廣東省中醫(yī)院臨床研究方法學(xué)重點研究室，廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120)

【中醫(yī)方法學(xué)】

中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究設(shè)計要素的思考*

陸麗明1,2，溫澤淮1△

(1.廣東省中醫(yī)院臨床研究方法學(xué)重點研究室，廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120)

目前在中醫(yī)藥領(lǐng)域尚缺乏臨床研究的效果比較研究相關(guān)設(shè)計要素的介紹。本研究在整合國內(nèi)外相關(guān)研究論述的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地整理出設(shè)計要素的實施細(xì)節(jié)，分別從相關(guān)指南介紹、研究設(shè)計、研究對象、處理組設(shè)置、研究結(jié)局、研究分配方法、盲法、受試者偏好和期望、樣本量估算、亞組分析、統(tǒng)計分析等方面進(jìn)行論述。本研究首次較為全面詳細(xì)地介紹了中醫(yī)藥領(lǐng)域開展臨床研究的效果比較研究設(shè)計要素，以期為此領(lǐng)域的后續(xù)研究者提供方法學(xué)的指導(dǎo)和啟示。中醫(yī)藥辨證論治的個體化治療方式與真實世界效果比較研究的設(shè)計理念相符，此二者的結(jié)合有望為中醫(yī)藥領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生決策的制定提供更真實可靠的證據(jù)支持。

效果比較；真實世界；研究設(shè)計；中醫(yī)藥

中醫(yī)治療理念正逐漸為世界所接受，得到國際社會越來越多的關(guān)注。為驗證中醫(yī)藥的臨床療效，近年來出現(xiàn)了較多的隨機對照研究。應(yīng)用隨機對照研究探討中醫(yī)藥療效常遇到一些瓶頸，首先，中醫(yī)藥有其獨特的病因病機理論及辨證施治方式，在病變的不同階段證候發(fā)生變化，辨證論治的個體化治療方式難以在隨機對照試驗中得以實現(xiàn)[1-2]。其次，雖然隨機對照試驗可提供高級別的臨床證據(jù)為臨床實踐指南的制定提供基礎(chǔ)，但這些在理想情況下得到的證據(jù)在“真實世界”醫(yī)療實踐推廣中往往有一定的限制[3]。

效果比較研究(comparative Effectiveness Research，CER)是對各種類型的干預(yù)方法、預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)測健康情況的策略進(jìn)行比較綜合，以分析其的益處和害處。簡言之，就是針對不同類型的患者和疾病，找出最有效的治療以及預(yù)防方法[4]。其研究目的是告知病人、醫(yī)療服務(wù)提供者、政策制定者提供有用的衛(wèi)生保健決策信息[5]。近年來，西方發(fā)達(dá)國家的臨床研究注冊及實施方案中逐漸強調(diào)個體化治療的作用，中國的中醫(yī)藥個體化診斷及治療的標(biāo)準(zhǔn)化研究正成為研究熱點[6]。本研究在整合國內(nèi)外相關(guān)研究論述基礎(chǔ)上，探討中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較臨床研究的設(shè)計要素及實施細(xì)節(jié)，旨在為規(guī)范此領(lǐng)域研究方法和提高研究水平提供支持。

1 開展臨床研究的效果比較研究

1.1 設(shè)計和報告的相關(guān)指南

研究設(shè)計和報告的指南旨在規(guī)范相關(guān)領(lǐng)域研究的計劃、實施和結(jié)果展示，以改善研究證據(jù)的說服力和透明性，提高醫(yī)療保健的決策。表1總結(jié)了開展中醫(yī)藥效果比較研究可能需要參考的研究設(shè)計及報告的相關(guān)指南。

1.2 效果比較研究的設(shè)計

建立核心討論組，其成員包括醫(yī)生、患者、研究者及醫(yī)保職員等。核心討論組的主要職責(zé)在于識別研究問題，規(guī)劃、設(shè)計研究并解釋研究結(jié)果。需要提出清晰的研究問題，明確包括研究對象、干預(yù)措施、對照組及結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。如需明確中醫(yī)藥是作為試驗組直接比較還是作為標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助療法進(jìn)行間接比較，研究的設(shè)計類型是優(yōu)效試驗還是非劣效試驗等，明確試驗傾向于“解釋性”設(shè)計還是“實用性”設(shè)計[20]。實用性設(shè)計是測量干預(yù)效果(Effectiveness)的試驗，主要目的是在常規(guī)條件或?qū)嶋H臨床情況下探討干預(yù)產(chǎn)生的作用；解釋性設(shè)計是測量干預(yù)效力(Efficacy)的試驗，以解釋干預(yù)的特異性作用機理為目的，重點強調(diào)的是在理想條件下干預(yù)產(chǎn)生的特異性作用。

1.3 研究對象

真實世界效果比較研究通過使用寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)，獲得一組與真實環(huán)境相似的受試者[21]。研究往往需要較大的樣本量，覆蓋較全面的人群。研究環(huán)境應(yīng)具備提供給廣泛人群的基本醫(yī)療設(shè)施，受試者入選標(biāo)準(zhǔn)必須使研究人群與試驗結(jié)果外推人群保持均一性[22]。一般來說，合并癥的存在并不能成為排除真實世界納入人群的原因，除非此合并癥影響了受試者治療的開展以及中醫(yī)藥的安全性。初試或非初試中醫(yī)藥治療的患者均應(yīng)納入研究中，以更好地反映真實環(huán)境下的治療情況。

需要闡明現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)藥的辨證標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，納入受試者時首先考慮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后再考慮中醫(yī)藥的辨證標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于中醫(yī)藥的辨證標(biāo)準(zhǔn)需要清晰、深入地展現(xiàn)，可為之后的解釋性分析和產(chǎn)生進(jìn)一步的假設(shè)提供基礎(chǔ)(如不同辨證對結(jié)局的影響、與基因組學(xué)的相關(guān)性、疾病和治療反應(yīng)的預(yù)測等)。若既往證據(jù)提示不同證候?qū)χ嗅t(yī)藥干預(yù)或治療結(jié)局有影響，需要考慮中醫(yī)藥不同證候的診斷，在研究計劃時設(shè)計不同證候的亞組分析，并評價證候診斷的一致性和有效性(需要加強醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，提高證候診斷的準(zhǔn)確性)。

表1 中醫(yī)藥效果比較研究設(shè)計及報告的相關(guān)參考指南[6]

注：CONSORT=Consolidated Standards of Reporting Trials臨床試驗報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

1.4 處理組設(shè)置的專業(yè)考慮

中醫(yī)藥干預(yù)措施的選擇應(yīng)基于既往提示有效的證據(jù)。如果單個中醫(yī)藥治療措施被臨床研究證實有效，則可納入到多個中醫(yī)藥治療措施的效果比較研究評價中。多個中醫(yī)藥治療措施應(yīng)在日常醫(yī)療活動中合理可行且不違背中醫(yī)藥的理論。反之，如果單個中醫(yī)藥治療措施的療效證據(jù)尚不充足，在此治療措施的效力研究前，可先評價多個中醫(yī)藥治療措施的效果。

有關(guān)針刺研究的方法學(xué)指引詳見《針灸研究的有效性指導(dǎo)文件——試驗開展的共識文件》[7]。目前存在多種不同的氣功/太極種類，應(yīng)選擇符合真實世界情況的相關(guān)類別開展試驗研究。若選擇某種氣功/太極進(jìn)行研究，需要闡明既往研究的療效證據(jù)及潛在的應(yīng)用價值。研究場景應(yīng)反映真實的基于社區(qū)的背景，考慮到研究后的長期可持續(xù)性項目(如培訓(xùn)準(zhǔn)入及相關(guān)指引等)。氣功/太極應(yīng)在有資格認(rèn)證的專家指引下開展，要報告專家的培訓(xùn)教育資歷。尤其對于高風(fēng)險人群，治療安全性占主導(dǎo)地位，需要在研究計劃時咨詢專家意見及做好預(yù)防措施。同時還需描述氣功/太極的類別、鍛煉強度、頻率、周期及輔助的教輔材料等。

1.5 研究結(jié)局

在真實世界研究中，研究者傾向于開展長期評價，結(jié)局測量主要針對有廣泛臨床意義的指標(biāo)，包括諸如傷殘程度或生活質(zhì)量的變化，而不是以一個特定癥狀或特征為評價目標(biāo)，并注重與臨床實際密切相關(guān)[23]。主要測量結(jié)局應(yīng)以患者為中心，可參考既往研究證據(jù)的結(jié)局指標(biāo)，若對這些指標(biāo)仍不滿意，可由研究者通過定性與定量相結(jié)合的方法確定。可確立多個與研究疾病直接相關(guān)的主要指標(biāo)，但需要與后面的樣本量計算和統(tǒng)計分析計劃綜合考慮。次要結(jié)局指標(biāo)也要基于以患者為中心，與研究疾病相關(guān)(如自報結(jié)局、生物學(xué)指標(biāo)、中醫(yī)藥辨證論治相關(guān)的結(jié)局等)，也要與治療經(jīng)歷間接影響相關(guān)。

1.6 研究實施及統(tǒng)計分析

1.6.1 分配方法 在中醫(yī)藥效果比較試驗中，仍然提倡應(yīng)用合適的分配方法。基于個體水平隨機法仍是使用頻率最高的分配方法，動態(tài)隨機法(如最小化法)也可作為替代的方法之一。最終的選擇基于研究設(shè)計類型及研究執(zhí)行地點的情況。分層隨機及自適應(yīng)分配法或可預(yù)防相關(guān)協(xié)變量及潛在混雜因素所致的不平衡。整群隨機法是以社會單位為基礎(chǔ)的隨機方法，能避免不同治療組別的相互沾染。由于整群隨機是以社會單位進(jìn)行樣本量估算，所需樣本量往往較大，也需要考慮研究成本。

1.6.2 盲法 為減少實施過程的偏倚風(fēng)險，對盲法實施效果的評價是有必要的。通過隨機隱匿、盲法評價者培訓(xùn)和評價研究計劃等措施來減少非盲法所帶來的風(fēng)險。數(shù)據(jù)收集和分析也需要設(shè)盲，如應(yīng)用密封的信封或第三方獨立收集數(shù)據(jù)。

1.6.3 統(tǒng)計學(xué)方法 在統(tǒng)計分析方面，應(yīng)根據(jù)試驗的實際和數(shù)據(jù)的類型靈活應(yīng)用現(xiàn)有的統(tǒng)計學(xué)方法。基于主要結(jié)局的意向性分析(intention-to-treat, ITT)應(yīng)在試驗前規(guī)劃好，以進(jìn)一步比較基于真實世界的益處和害處。校正相關(guān)的潛在混雜因素，如不同中醫(yī)藥辨證、分層因素、基線水平、治療期望等。在非隨機對照試驗研究中，更有必要考慮匹配和校正的分析方法。

2 中醫(yī)藥領(lǐng)域效果比較研究設(shè)計要素的總結(jié)與展望

本研究首次較為全面詳細(xì)地介紹了中醫(yī)藥領(lǐng)域開展臨床研究的效果比較研究的設(shè)計要素，以期為此領(lǐng)域的后續(xù)研究提供方法學(xué)的指導(dǎo)和啟示。中醫(yī)藥辨證論治的個體化治療方式，與真實世界效果比較研究的設(shè)計理念相符，此兩者的結(jié)合有望為中醫(yī)藥領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生決策的制定提供更真實可靠的證據(jù)支持。在充分考慮這些設(shè)計要素的實施細(xì)節(jié)基礎(chǔ)上，有以下總結(jié)與展望。

2.1 解釋性與實用性設(shè)計并不是對立的概念

所有檢驗治療資料措施價值的臨床試驗，處于最大內(nèi)部有效性或外部有效性兩個極端之間。實驗條件控制得越嚴(yán)格，我們越相信其治療效力，但是試驗本身離真實醫(yī)療實踐會越遠(yuǎn)；效果研究越接近真實醫(yī)療實踐，它提供的效力系數(shù)越小[21]。“解釋性”和“實用性”試驗通常是一個連續(xù)研究譜，而非截然分開的獨立實體。在一項研究總體部署中，不同階段根據(jù)需求既可以是解釋性試驗，又可以是實用性試驗。試驗的最終結(jié)果分析取決于解釋型設(shè)計還是實用型設(shè)計[24]。那么我們該如何判斷某個研究能提供多大程度貼近臨床實踐的證據(jù)？應(yīng)用實用性-解釋性連續(xù)指標(biāo)總結(jié)工具可評價試驗設(shè)計的傾向性，從而進(jìn)一步評定研究結(jié)果可為真實世界醫(yī)療衛(wèi)生決策的水平[25]。

2.2 效果比較研究仍存在諸多方法學(xué)爭議

效果比較研究在數(shù)據(jù)共享、隨機和對照設(shè)置、樣本量估算、評價的結(jié)局指標(biāo)、混雜因素的控制等方面，均沒有國內(nèi)外認(rèn)可的共識及規(guī)范。如何設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕谡鎸嵤澜绲闹嗅t(yī)藥效果比較研究并進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，尚缺乏詳細(xì)的操作規(guī)程[26-27]。目前國內(nèi)外已出現(xiàn)了一些較有影響力的真實世界的研究，研究疾病、對象選取及研究方法不盡相同，需要對這些研究進(jìn)行系統(tǒng)整理并總結(jié)相關(guān)的經(jīng)驗與不足[24]。辨證論治和整體干預(yù)是中醫(yī)藥臨床診療的基本特征。由于方法學(xué)的局限，目前的試驗研究大多把中醫(yī)藥的辨證論治作為事后驗證性分析，無法作為一個研究目標(biāo)加以探討，也無法很好地分析中醫(yī)藥整體干預(yù)及根據(jù)證候特點個體化治療實踐的效果。中醫(yī)藥的藥材來源多樣，存放質(zhì)量及劑量一致性難以保證，加之缺乏規(guī)范的辨證操作，以致試驗的辨證論治一致性、有效性和推廣性也常常遭到質(zhì)疑。此外，中醫(yī)藥有其獨特的理論體系及評價療效指標(biāo)。由此可見，目前的研究尚未很好地顧及這些問題，亟待未來進(jìn)一步的研究探討。

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國家“十二五”科技支撐計劃課題(2013BAI02B00)-提高中醫(yī)療效的“病證結(jié)合”臨床示范研究；“病證結(jié)合”中醫(yī)藥真實世界臨床科研方法學(xué)研究(2013BAI02B10)

陸麗明(1985-)，男，廣東佛山人，研究實習(xí)員，醫(yī)學(xué)博士，從事臨床統(tǒng)計學(xué)方法研究。

△通訊作者：溫澤淮，教授，從事臨床方法學(xué)研究，Tel:13903008091，E-mail: wenzehuai@139.com。

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