難治性急性白血病研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

潘秀竹

【摘 要】 難治性急性白血病的治療難度大，患者的復(fù)發(fā)幾率較高，生存期短，是白血病治療領(lǐng)域中需要重點(diǎn)攻克的難題。本文就難治性急性白血病的致病因素、診斷與免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等多方面進(jìn)行分析，總結(jié)難治性白血病的治療現(xiàn)狀和治療進(jìn)展，為臨床研究提供重要的參考依據(jù)。

【關(guān)健詞】難治性急性白血病 診斷 治療進(jìn)展

白血病俗稱血癌，是一種嚴(yán)重危害患者性命的血液性疾病，白血病多發(fā)于兒童群體，對(duì)于白血病發(fā)生的病因至今沒有完全的定義。近年來，白血病的臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，造成難治性急性白血病所占比重也日漸提高。本文將就國內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道進(jìn)行綜合整理，闡述難治性急性白血病的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展。報(bào)道如下：

1 致病因素

（1）病毒感染，在動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)證實(shí)病毒感染可以誘發(fā)白血病，但尚無人的確切證據(jù)是白血病病因之一；（2）放射線輻射能引起白血病，原子彈爆炸地區(qū)白血病發(fā)生率極高，白血病病因還有接受大劑量放射線治療的患者白血病發(fā)生率比未接受者高10倍；（3）藥物或化學(xué)物品可引起白血病，氯霉素、合霉素引起的白血病已有很多報(bào)道，苯、農(nóng)藥以及抗癌藥等都可誘發(fā)白血病也是白血病病因；（4）現(xiàn)在認(rèn)為，腫瘤包括白血病，不是遺傳性疾病，但是白血病家族中常常有患腫瘤病者。有人統(tǒng)計(jì)，腫瘤患者家族中，白血病病因還有腫瘤的發(fā)生率比非腫瘤患者家族中高4倍；同卵雙胎中，一個(gè)小兒發(fā)生白血病，另一個(gè)小兒發(fā)生的機(jī)率比正常高25倍。提示白血病的發(fā)生與遺傳體質(zhì)有一定關(guān)系均是白血病病因。

診斷現(xiàn)狀：白血病自發(fā)現(xiàn)以來，一直是科研工作中研究的重點(diǎn)內(nèi)容，關(guān)于白血病的診斷國內(nèi)外科學(xué)家做出了巨大的努力，目的是幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確的判斷疾病，并以此制訂出相應(yīng)的治療方案，以提高白血病的臨床治療效果。

在上世紀(jì)有學(xué)者提出了難治性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)誘導(dǎo)方案治療后無效者，或再次治療無效者；完全緩解6～12個(gè)月后，復(fù)發(fā)者，或復(fù)發(fā)≥2次者；上述診斷標(biāo)準(zhǔn)僅涉及白血病患者治療中級(jí)治療后的難治性因素，而未能關(guān)注其治療前的影響因素。近年來，隨著人們對(duì)白血病的認(rèn)知的加深，國內(nèi)學(xué)者提出了更加精確的難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)誘導(dǎo)治療后，2個(gè)療程仍未完全緩解者；完全緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)者，及再次治療后失敗者；復(fù)發(fā)≥2次者；國外相關(guān)研究也提出：經(jīng)治療后，≥2個(gè)療程失效者；完全緩解后，<6個(gè)月，復(fù)發(fā)者；復(fù)發(fā)后再治療，無效者；復(fù)發(fā)≥2次者。

綜合上述的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，難治性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：治療2個(gè)療程仍未完全緩解者；完全緩解后，再次復(fù)發(fā)者；由慢性白血病轉(zhuǎn)化為急性白血病者，治療1個(gè)療程仍未緩解。

2 難治性急性白血病治療進(jìn)展

2.1 化療治療

化療是治療白血病的主要手段之一，在化療治療過程中，應(yīng)注重治療藥物耐藥的換用、加用，新藥物及大劑量藥物的使用。臨床報(bào)道顯示，以中、高劑量Ara-C為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合化療是治療難治性急性白血病的主要手段，與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有蒽環(huán)類（如去甲氧基柔紅霉素等）、吖啶類、鬼臼類等。以Ara-C為基礎(chǔ)的治療方案顯示患者的完全緩解率在25%～70%，中位生存期均少于10個(gè)月，仍不可避免的存在較高的病死率，尤其體質(zhì)較弱的老年人，身體往往無法耐受化療藥物，進(jìn)而會(huì)出現(xiàn)各類并發(fā)癥，應(yīng)引起密切關(guān)注。

國外研究發(fā)現(xiàn)，Ara-C聯(lián)合磺酰肼DNA烷化劑治療3期后，該類患者的完全緩解率僅為28%。其他化療方案如卡鉑、AMSA、2-CAA及5-AZA等，發(fā)現(xiàn)上述藥物的完全緩解率也在20-50%左右，而中位生存期為9個(gè)月左右。相關(guān)專家對(duì)雷替曲塞、氨基蝶呤也做了相關(guān)的臨床研究，結(jié)果提示兩種的藥物的耐受性較好，但臨床療效仍有待進(jìn)一步確證。

2.2 靶向治療

隨著白血病分子發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，一系列的靶向研究藥物也應(yīng)運(yùn)而生，根據(jù)靶點(diǎn)又將靶向療法分為基因、分子和機(jī)制靶向療法。目前已研制成功并已用于治療急性白血病的靶向藥物已不下十多種。常見的靶向藥物如甲磺酸伊馬替尼，全反式維甲酸，奧佐米星，美羅華，吉姆單抗等，上述藥物主要作用于靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，其完全緩解率在20-50%之間。

2.3 干細(xì)胞移植治療

對(duì)于傳統(tǒng)化療治療而言，其治療難治性急性白血病的效果差強(qiáng)人意，患者的病死率較高，生存期較短，為了提高治療效果，降低復(fù)發(fā)率，造血干細(xì)胞移植治療受到了臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。目前認(rèn)為，造血干細(xì)胞移植是難治性急性白血病最好的治療方法，但受多方面因素的影響，造血干細(xì)胞難以在全國范圍內(nèi)廣泛普及。另外，由于急性白血病的復(fù)發(fā)率很高，如有合適供者，AML應(yīng)爭取在CRI，ALL在CRZ行異基因移植，這也加大了造血干細(xì)胞移植的難度。

根據(jù)國內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道顯示，通過對(duì)45例患者進(jìn)行移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二次復(fù)發(fā)者20例，誘導(dǎo)失敗14例、部分緩解11例，經(jīng)造血干細(xì)胞移植治療，患者的完全緩解率達(dá)到了58%，隨后經(jīng)過2年隨訪發(fā)現(xiàn)，男性患者的預(yù)后效果顯著好于女性患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。當(dāng)然對(duì)于肝細(xì)胞移植效果與性別的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究和確證。

2.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)藥發(fā)展至今已有千年歷史，中醫(yī)治療白血病以調(diào)理為主，通過改善患者的免疫功能誘導(dǎo)白細(xì)胞分化和凋亡，有效殺傷白細(xì)胞。近年來，相繼有臨床報(bào)道指出浙貝母堿、川芍嗪、漢防己甲素、雄黃、人參皂貳、欖香烯等植物提取成分具有具有逆轉(zhuǎn)MDR生物活性的作用，這對(duì)提高難治性白血病臨床療效方面具有潛在臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。國內(nèi)學(xué)者以48例患者為研究對(duì)象，給予了中西醫(yī)結(jié)合治療，在中醫(yī)聯(lián)合化療，其結(jié)果顯示完全緩解率為50.0%；國內(nèi)學(xué)者張氏以患者60例為研究對(duì)象，給予黃連解毒湯、犀角地黃湯、青蒿鱉甲湯、參芪地黃湯等聯(lián)合治療，其治療總有效率為84.5%。充分展示了中醫(yī)治療難治性急性白血病的廣闊應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

綜上所述，難治復(fù)發(fā)急性白血病仍是急性白血病治療中的難點(diǎn)，但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其治療方案也日漸豐富。相信，不久的將來通過運(yùn)用不同療法，能有效改善難治性急性白血病患者的病情，延長患者的生存期。

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