西青果口含片的處方研究Δ

謝永紅，戴 青，趙鴻燕，趙映蘭，劉 芳，劉松青（第三軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，重慶 400038）

西青果口含片的處方研究Δ

謝永紅＊，戴 青，趙鴻燕，趙映蘭，劉 芳，劉松青#（第三軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，重慶 400038）

目的：研究西青果口含片的處方，優選主要輔料的比例及用量。方法：以口含片外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標，采用正交設計優化主要輔料稀釋劑（乳糖、甘露醇）、潤濕劑（乙醇）、潤滑劑（硬脂酸鎂）和矯味劑（阿斯巴甜）的比例及用量，并考察所得處方顆粒的臨界相對濕度。結果：采取濕法制粒法制粒；優化處方為乳糖與甘露醇比例1∶3、乙醇體積分數60%、薄荷腦用量0.4%、硬脂酸鎂用量0.9%、阿斯巴甜用量2.0%、橘子香精用量0.4%；經驗證試驗得3批樣品的總分為2.67、2.67、2.70（RSD＝0.65%，n＝3）；顆粒臨界相對濕度為60%。結論：優化處方制備得到的西青果口含片符合要求。

西青果；口含片；處方篩選；正交試驗；臨界相對濕度

西青果又名藏青果，為使君子科植物訶子（Terminalia chebula Retz.）的干燥幼果，具有清熱生津、解毒、抗菌、強心、鎮咳等功效，主要用于陰虛白喉、慢性咽炎、扁桃體炎等疾病[1-2]。2015年版《中國藥典》（一部）收載的含西青果的制劑有西青果茶和顆粒，均用于陰虛內熱傷津所致咽干、咽痛、咽部充血以及慢性咽炎、慢性扁桃體炎[1]。本課題組前期從西青果藥材中提取得到西青果浸膏，經分析主要含沒食子酸、訶子酸、訶黎勒酸、柯里拉京、柯子寧等酚酸類化合物，含量約為90%。這些化合物具有抗炎、抗病毒、抑菌等藥理作用[3-8]。本課題組基于西青果主要用于治療咽喉部炎癥的藥效特點，擬將西青果浸膏制備成口含片，使其經口含化后直接到達咽喉部病灶部位，達到起效快、使用方便、作用時間長的效果。在本研究中，筆者以外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標，設計正交試驗優化處方中主要輔料的比例及用量，以篩選出最優處方。

1 材料

1.1 儀器

TW-TP1400實驗型壓片機（上海沃迪機械有限公司）；BP211D電子天平（北京賽多利斯科學儀器有限公司）；78X-3A片劑四用測定儀、78X-3A片劑四用測定儀、LB-2D崩解時限測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；DZF-6090真空干燥箱（上海齊欣科學儀器有限公司）；2690液相色譜儀、2487雙波長紫外檢測器（美國Waters公司）。

1.2 藥品與試劑

西青果浸膏（自制，批號：140411，每1 g西青果藥材提取浸膏量約為0.2 g，其中酚酸類成分含量約為0.18 g）；乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、橘子香精、薄荷腦（上海運宏化工制劑輔料技術有限公司，批號分別為：141119、150103、150207、150618、150918）；阿斯巴甜（德國三顆星食品物料公司，批號：150806S）；乙酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、亞硝酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀均為分析純，無水乙醇等其余試劑均為藥用級或分析純。

2 方法與結果

2.1 制備工藝

用研缽研磨粉粹西青果浸膏后，將其過100目篩，封裝于潔凈塑料瓶中，避光保存，備用。按處方稱取西青果浸膏和乳糖，混合均勻后，加入甘露醇再混合均勻。采取濕法制粒法制粒，用60%乙醇溶解薄荷腦，加入混合物中制備成軟材，達到“握壓成團，輕壓即散”的要求后，過24目篩制粒，60℃真空減壓干燥30 min后，過24目篩整粒，稱質量。加入處方量的硬脂酸鎂、阿斯巴甜、橘子香精，總混勻后壓片。

2.2 考察指標

根據試驗目的，以口含片的外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標，參考2015年版《中國藥典》（四部），口含片溶化性照崩解時限檢查法[9]，依據口含片評分標準[10]，結合本制劑特點，制定出評價口含片的質量評分標準，每個指標的重要程度用“權重系數”表示，分別為0.2、0.2、0.3、0.3。采取綜合加權評分法[11]，評價處方中主要輔料用量或比例對質量的影響。評分標準見表1。

表1 評分標準Tab 1 Evaluation standards

2.3 處方優化

處方前研究發現，西青果浸膏有吸濕性，酸、澀感明顯，流動性差，休止角約為50°。參考口含片制備相關文獻[12]，結合西青果浸膏理化性質，在預試驗中，采用單因素考察篩選出稀釋劑為乳糖及甘露醇、潤濕劑為乙醇、潤滑劑為硬脂酸鎂、矯味劑為阿斯巴甜，并篩選出各輔料大致的比例及用量。再采用L9（34）正交設計試驗優化各組分最優比例及用量，考察A（乳糖與甘露醇的質量比）、B（乙醇體積分數，%）、C（硬脂酸鎂用量，即占干顆粒質量比，%）、D（阿斯巴甜用量，即占干顆粒質量比，%）4個因素，每個因素設3個水平。在考察質量時，每個處方取26片，隨機取6片用于溶化性考察；另外20片隨機分為10組，2片為1組，1片用于外觀和硬度試驗，1片用于口感試驗。總分＝外觀評分×0.2+硬度評分× 0.2+溶化性評分×0.3+口感評分×0.3。正交試驗因素與水平見表2，正交試驗安排與結果見表3，方差分析結果見表4。

表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

從表3可知，4個因素對口含片質量的影響順序為D＞C＞A＞B；從表4可知，4個因素均有顯著影響（P＜0.01）。結合極差R值及方差分析結果可知，最優處方組合為A1B1C3D3，即乳糖與甘露醇比例為1∶3，乙醇體積分數為60%，硬脂酸鎂用量為0.9%，阿斯巴甜用量為2.0%。另處方中橘子香精用量為0.4%。

表3 正交試驗安排與結果Tab 3 Arrangement and results of orthogonal experiment

表4 方差分析結果Tab 4 Results of variance analysis

2.4 工藝驗證及含量測定

按照上述優化的處方取料，平行制備3份，以外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標，結果3批樣品的總分為2.67、2.67、2.70（RSD＝0.65%，n＝3），3批樣品間無顯著差異且均高于正交試驗中其他處方得分）；所得口含片外觀完整光潔，硬度適宜，溶化性及口感接受度好。本課題組在后續研究中（另文發表），采用高效液相色譜（HPLC）法測得3批樣品中平均每片有效成分（總酚酸類化合物，包括沒食子酸、訶子酸、訶黎勒酸、柯里拉京、柯子寧）的含量分別為39.105 7、40.081 3、39.143 0 mg/片（RSD均＜0.5%，n＝3），提示樣品中有效成分含量穩定、質量合格，達到規定要求（總酚酸的含量不得少于38 mg/片），表明優化的處方合理、可行。

2.5 顆粒臨界相對濕度的測定

[13-14]方法測定。取乙酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、亞硝酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀適量，配制7種不同的過飽和鹽溶液，將其分別置于潔凈玻璃干燥器中，在25℃條件下放置48 h。取7份已干燥待壓片顆粒（約為0.300 00 g），置于已恒質量的稱量瓶中，厚度約為2 mm，然后將其置入真空干燥器中干燥至恒質量（連續2次干燥質量減少在0.3 mg以下）。于冷卻至室溫稱量后分別置于上述干燥器中，打開稱量瓶蓋，蓋上干燥器后在25℃條件下放置48 h后，蓋上稱量瓶蓋并稱質量，計算顆粒吸濕百分率。結果在各過飽和鹽溶液的相對濕度（RH）分別為22%、37%、48%、66%、75%、84%、92%的條件，顆粒吸濕率分別為2.31%、2.86%、4.55%、12.73%、15.67%、17.95%、23.06%。以溶液RH為橫坐標、顆粒吸濕率為縱坐標繪制吸濕曲線，曲線的兩端切線交叉點對應的橫坐標值即為待壓片顆粒的臨界相對濕度（CRH）。吸濕曲線見圖1。

圖1 顆粒的吸濕曲線Fig 1 Curve of moisture absorption

由圖1可知，待壓片顆粒的CRH約為60%。因此，在制備該口含片過程中，需控制環境濕度在60%以下，以減少環境中的水分對口含片質量的影響。

3 討論

將西青果浸膏加入吸濕性小、可壓性和流動性較好的乳糖及甘露醇等輔料制備成口含片，與現有的西青果顆粒和西青果茶比較，其可經口含化后直接到達咽喉部病灶部位發揮療效，具有攜帶、使用方便的優點。

本研究發現，潤滑劑的用量直接影響口含片的崩解時限。表3中硬脂酸鎂的用量為0.3%或者0.6%時，口含片在10 min內完全崩解完，評分為0，直接導致A、B因素的K2值均為最低及設計的試驗中有7個的崩解時限評分為0；當用量為0.9%時，崩解時限在10～20 min之間，評分為1或者2，符合《中國藥典》中關于崩解時限的要求。

本試驗主要研究西青果口含片的處方組成，以外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標，暫未考察總酚酸含量。這是本課題組基于先考察口含片質量檢查項目，待其合格的前提下，再進一步考察有效成分含量的研究思路。另外，經前期試驗發現，篩選出的輔料對有效成分含量的測定無影響。

西青果浸膏酸味重、澀感明顯、口感接受度差，制備成口含片時需加入適宜的矯味劑。在試驗中，用甜菊苷作為矯味劑時，甜味不能持續，含化后期有苦澀感，而阿斯巴甜的甜度強、甜味持續性好，加入2%的用量能較好地矯正浸膏的酸味和澀感；同時加入適量的薄荷腦、橘子香精，可明顯提高口感接受度。

由于西青果浸膏主要為酚酸類化合物，在空氣中容易氧化、穩定性差、吸濕性強、流動性不好、有黏性，為確保口含片質量穩定，在制備過程中，應盡量采取避光操作，環境濕度應控制在60%以下。研究發現，采取直接壓片時，混合物的流動性為50°，壓制的口含片成型性差、硬度小、片重差異超限。通過濕法制粒法制粒后，測得干燥顆粒的休止角約為30°，有效地改善了顆粒的流動性；壓制的口含片成型性好，外觀完整光潔，硬度、片重差異、溶化性合格；制粒后的濕顆粒在60℃條件下立即用真空減壓法干燥30 min，干燥時間短；且經檢測后發現顆粒含水量低，約為1.00%，可有效阻止主藥的氧化、提高制劑質量。

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Study on Formulation of Xiqingguo Buccal Tablet

XIE Yonghong，DAI Qing，ZHAO Hongyan，ZHAO Yinglan，LIU Fang，LIU Songqing（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To study the formulation of Xiqingguo buccal tablet，optimize the proportion and quantity of main materials.METHODS：Using appearance，hardness，dissolution and taste as investigation indexes，orthogonal design was adopted to optimize the proportion and quantity of main thinner（lactose，mannitol），wetting agent（ethanol），lubricant（magnesium stearate），flavoring agent（aspartame），and critical relative humidity was detected.RESULTS：By wet granulation，the optimal formulation were as follows as the ratio of lactose and mannitol was 1∶3，ethanol volume fraction was 60%，the dosage of menthol，magnesium stearate，aspartame and orange essence was 0.4%，0.9%，2.0%，0.4%；it was proven that the total score of 3 batches of samples were 2.67，2.67，2.70（RSD＝0.65%，n＝3），respectively.The critical relative humidity of granule was 60%.CONCLUSIONS：The Xiqingguo buccal tablet prepared by optimal prescription meets the requirements.

Xiqingguo；Buccal tablet；Formulation screening；Orthogonal test；Critical relative humidity

R283

A

1001-0408（2017）10-1386-03

2016-06-21

2016-08-11）

（編輯：劉 萍）

重慶市應用開發計劃項目（No.cstc2014yykfA110023）；第三軍醫大學科技成果轉化基金資助項目（No.2013-XZH06）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：中藥制劑開發。電話：023-68765991。E-mail：674224631@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：醫院藥學。電話：023-68765997。E-mail：songqingliu@hotmail.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.24