血脂水平在不同CKD分期患者中與心血管事件和全因死亡預(yù)后關(guān)系研究

胡文濤 李少敏 劉佩佳 DesmondY.H.Yap 劉迅

【摘要】目的 研究HDL-C、LDL-C、甘油三酯、載脂蛋白A（APOA）、APOB在不同慢性腎臟病（CKD）分期患者中與心血管事件以及全因死亡的關(guān)系。方法 收集CKD患者數(shù)據(jù)并進(jìn)行匯總及分期，隨訪結(jié)局（心血管事件和全因死亡），采用Cox回歸分析HDL-C、LDL-C、甘油三酯、APOA、APOB與各CKD分期患者心血管事件和全因死亡之間的關(guān)系。結(jié)果 經(jīng)校正年齡、性別、BMI、糖尿病與否、現(xiàn)吸煙與否、現(xiàn)飲酒與否、血清尿酸、血清前白蛋白、血鉀、血紅蛋白后，LDL-C在CKD1、2、4、5期患者中均為心血管事件的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），甘油三酯和APOB在CKD1 ～ 5期患者中均為心血管事件的危險(xiǎn)因素（P < 0.001），而HDL-C與APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非心血管事件的危險(xiǎn)因素（P均> 0.05）;HDL-C在CKD1 ～ 4期患者中均為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），甘油三酯在CKD1 ～ 3期患者中均為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均< 0.001），APOB在CKD1期患者為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P = 0.015），而LDL-C和APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均> 0.05）。結(jié)論 甘油三酯和APOB在CKD患者心血管事件和全因死亡中可能有重要預(yù)測(cè)作用，需要高度關(guān)注，HDL-C在全因死亡預(yù)測(cè)中起到一定作用，LDL-C在心血管事件預(yù)測(cè)中起到一定作用，APOA則在心血管事件和全因死亡中均無(wú)預(yù)測(cè)作用。

【關(guān)鍵詞】高密度脂蛋白膽固醇;低密度脂蛋白膽固醇;甘油三酯;載脂蛋白A;載脂蛋白B;慢性腎臟病;心血管事件;全因死亡

【Abstract】Objective To investigate the correlation between high-density lipoprotein-cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein-cholesterol （LDL-C）， triglyceride， apolipoprotein A （APOA） and APOB， and cardiovascular events and all-cause death in patients with different stages of chronic kidney diseases （CKD）. Methods Baseline data of all enrolled CKD patients were collected. Clinical prognosis （cardiovascular events and all-cause death） was evaluated during follow-up. The correlation between HDL-C， LDL-C， triglyceride， APOA and APOB， and cardiovascular events and all-cause death was analyzed by Coxs regression analysis. Results After the adjustment of age， gender， body mass index （BMI）， diabetes mellitus， smoking， alcohol drinking， serum uric acid， serum prealbumin， serum potassium and hemoglobin， LDL-C was the risk factor of cardiovascular events in patients with stage Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ CKD （all P < 0.05）， triglyceride and APOB were the risk factors of cardiovascular events （all P < 0.001）， whereas HDL-C and APOA were not the risk factors of cardiovascular events （all P > 0.05）. HDL-C was the risk factor of all-cause death in patients with stage Ⅰ-Ⅳ CKD （all P < 0.05）. Trigleceride was the risk factor of all-cause death in patients with stage Ⅰ-Ⅲ CKD （all P < 0.001）. APOB was the risk factor of all-cause death in patients with stage I CKD （P = 0.015）. However， LDL-C and APOA were not the risk factors of all-cause death in patients with stage I-V CKD （all P > 0.05）. Conclusions Trigleceride and APOB and TG may play an important role in predicting the prognosis of cardiovascular events and all-cause death in patients with different stages of CKD， which should be highly stressed. HDL-C is of certain significance in predicting all-cause death， whereas LDL-C plays a certain role in predicting the risk of all-cause death. APOA is not involved with the prediction of cardiovascular events and all-cause death.

【Key words】High-density lipoprotein-cholesterol;Low-density lipoprotein-cholesterol;Triglyceride;Apolipoprotein A;Apolipoprotein B;Chronic kidney disease;Cardiovascular event;All-cause death

近幾十年來(lái)，慢性腎臟病（CKD）逐漸成為一個(gè)非常重要的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。有研究顯示，全球CKD的發(fā)病率達(dá)10% ～ 15%[1-2]。CKD患者的數(shù)量逐年上升，由于CKD進(jìn)展導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥以及死亡數(shù)量也在逐年增加[3-5]。由于CKD患病率高、診治費(fèi)用高且預(yù)后問(wèn)題多，因此研究CKD患者疾病進(jìn)展與預(yù)后的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。近年相關(guān)研究顯示，CKD患者血脂水平與確診CKD后并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心臟病相關(guān)[6-7]。更早的研究顯示，血脂水平與CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）變化密切相關(guān)，血脂水平失調(diào)在CKD疾病進(jìn)展中也起著重要作用[8]。近年關(guān)于血脂水平與CKD患者疾病進(jìn)展與預(yù)后的研究，都集中在總膽固醇方面，卻缺乏對(duì)于HDL-C、LDL-C、甘油三酯、載脂蛋白A（APOA）、APOB在不同CKD分期患者預(yù)測(cè)預(yù)后差異的研究[9-10]。因此，本研究探討不同CKD分期患者的相關(guān)血脂指標(biāo)與心血管并發(fā)癥和全因死亡預(yù)后之間的聯(lián)系，旨在為不同CKD分期患者的初診初治、臨床治療和改善預(yù)后提供思路。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2009年1月1日至2016年12月31日中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院天河院區(qū)和蘿崗院區(qū)收治的已行核素腎動(dòng)態(tài)顯像（ECT）的CKD患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①已行ECT的CKD患者;②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18歲;②已經(jīng)開(kāi)始腎臟替代治療的CKD患者。經(jīng)過(guò)查閱病歷、電話訪問(wèn)、His系統(tǒng)完成患者數(shù)據(jù)收集以及篩查后，最終入組1246例患者。本研究收集患者數(shù)據(jù)是作為標(biāo)準(zhǔn)臨床治療中的一部分，研究方案通過(guò)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核，并已與入組患者或親屬取得聯(lián)系，得到了知情同意，且獲得了醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的知情同意審查批準(zhǔn)豁免。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

CKD的診斷和分期均依據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI），其中1期指估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR，CKD-EPI公式）> 90 ml/（min·1.73 m2），2期指eGFR 60 ～ 89 ml/（min·1.73 m2），3期指eGFR30 ～ 59 ml/（min·1.73 m2），4期指eGFR 15 ～ 29 ml/（min·1.73 m2），5期指eGFR<15 ml/（min·1.73 m2）或者開(kāi)始腎臟替代治療。

三、研究方法

收集入組患者的性別、年齡、BMI、eGFR、血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷、血清白蛋白、血糖、血尿素氮、血清尿酸、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、平均動(dòng)脈壓、糖尿病、尿蛋白（定性）、吸煙和飲酒史。在收集患者初始數(shù)據(jù)后，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，本研究中結(jié)局事件（心血管事件、全因死亡）均隨訪至2019年12月31日。其中心血管事件主要包括患者在納入研究時(shí)還未出現(xiàn)、隨訪結(jié)局時(shí)出現(xiàn)的各類(lèi)心臟疾病，如心肌梗死、猝死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等;全因死亡指患者在納入研究后，包括在隨訪過(guò)程中直至隨訪結(jié)局時(shí)出現(xiàn)的、任何原因的死亡事件。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的數(shù)據(jù)處理均使用SPSS 23.0。正態(tài)分布的連續(xù)變量用表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示;分類(lèi)變量以頻數(shù)與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以心血管事件和全因死亡為結(jié)局終點(diǎn)事件。以未校正的單因素Cox分析與加入校正指標(biāo)（年齡、性別、BMI、糖尿病與否、現(xiàn)吸煙與否、現(xiàn)飲酒與否、血清尿酸、血清前白蛋白、血鉀、血紅蛋白）的單因素Cox分析作對(duì)比，研究患者相關(guān)血脂指標(biāo)（HDL-C、LDL-C、甘油三酯、APOA、APOB）在CKD 5個(gè)不同分期中與隨訪至2019年12月31日出現(xiàn)的結(jié)局事件（心血管事件、全因死亡）之間的關(guān)系，并篩選出不同CKD分期患者中的危險(xiǎn)因素。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、總體情況

1246例CKD患者中，60.1%患者為男性，60.8%有糖尿病史，16.1%有吸煙習(xí)慣，9.0%有飲酒習(xí)慣。本研究主要研究指標(biāo)HDL-C、LDC-C、甘油三酯、APOA、APOB分別為（1.1±0.4）（3.0±1.2）、1.9（1.8）mmol/L和（1.3±0.3）（1.2 ±0.5）g/L，詳見(jiàn)表1。

二、不同CKD分期患者隨訪心血管事件和全因死亡發(fā)生情況

CKD1期365例患者中，發(fā)生心血管事件34例（9.3%）、全因死亡10例（2.7%）;CKD2期267例患者中，發(fā)生心血管事件24例（9.0%）、全因死亡18例（6.7%）;CKD3期254例患者中，發(fā)生心血管事件23例（9.1%）、全因死亡34例（13.4%）;CKD4期143例患者中，發(fā)生心血管事件17例（11.9%）、全因死亡34例（23.8%）;CKD5期217例患者中，發(fā)生心血管事件17例（7.8%）、全因死亡35例（16.1%）。

三、不同CKD分期患者血脂相關(guān)指標(biāo)與心血管事件的關(guān)系

經(jīng)校正年齡、性別、BMI、糖尿病與否、現(xiàn)吸煙與否、現(xiàn)飲酒與否、血清尿酸、血清前白蛋白、血鉀、血紅蛋白后，LDL-C在CKD1、2、4、5期患者中均為心血管事件的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），甘油三酯和APOB在CKD1～5期患者中均為心血管事件的危險(xiǎn)因素（P均< 0.001），而HDL-C與APOA在CKD1～5期患者中均非心血管事件的危險(xiǎn)因素（P均 > 0.05），見(jiàn)表2。

四、不同CKD分期患者血脂相關(guān)指標(biāo)與全因死亡的關(guān)系

經(jīng)校正年齡、性別、BMI、糖尿病與否、現(xiàn)吸煙與否、現(xiàn)飲酒與否、血清尿酸、血清前白蛋白、血鉀、血紅蛋白后，HDL-C在CKD1 ～ 4期患者中均為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），甘油三酯在CKD1 ～ 3期患者中均為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均< 0.001）;APOB在CKD1期患者為全因死亡的危險(xiǎn)因素（P = 0.015）;而LDL-C和APOA在CKD1 ～ 5期患者中均非全因死亡的危險(xiǎn)因素（P均> 0.05），見(jiàn)表3。

討論

本研究對(duì)1246例不同分期CKD患者的橫斷面調(diào)查以及后續(xù)隨訪顯示，APOB、甘油三酯、LDL-C與患者心血管事件發(fā)展關(guān)系密切，其中APOB與甘油三酯是各期CKD患者疾病發(fā)展中出現(xiàn)心血管事件的危險(xiǎn)因素。除此之外，HDL-C和甘油三酯在CKD1～3期的患者中是全因死亡的危險(xiǎn)因素。

最近發(fā)布的一項(xiàng)混合CKD分期的慢性腎臟病隊(duì)列研究顯示，高水平的APOB和LDL-C的CKD患者中，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)與這2種血脂指標(biāo)水平有關(guān)[11]。與既往研究相比，本研究對(duì)CKD進(jìn)行細(xì)化分期，并有更多的患者數(shù)量，以及更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，這都為APOB與LDL-C與心血管事件之間的聯(lián)系提供了更強(qiáng)的證據(jù)。

另有研究顯示，CKD患者的高甘油三酯綜合征發(fā)生率高于正常人[12]。本研究中，CKD患者甘油三酯為1.9（1.8）mmol/L，也超過(guò)了正常人的平均水平。而在國(guó)外的一些實(shí)驗(yàn)研究中，提示這種普遍出現(xiàn)的高甘油三酯水平，是由于CKD患者脂蛋白不斷增高的生產(chǎn)量以及不斷減少的清除率共同作用而導(dǎo)致的[13-14]。此外，有國(guó)外學(xué)者報(bào)道高甘油三酯水平的CKD3 ～ 4期患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于同樣高甘油三酯水平的正常人[15]。國(guó)內(nèi)對(duì)于甘油三酯與不同CKD分期患者預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究幾乎是空白，而本研究結(jié)果高度提示，甘油三酯在不同分期的CKD患者中均與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。因此，在關(guān)注CKD患者預(yù)后危險(xiǎn)因素時(shí)，甘油三酯是需要重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)。

既往研究顯示，APOA與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，本研究結(jié)果與之一致[16-17]。對(duì)于HDL-C，不同研究的結(jié)果有所不同。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，提示了HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素[7]。然而在另一項(xiàng)研究則否定了HDL-C與CKD患者心血管事件之間的聯(lián)系[15]。本研究在納入更多心血管并發(fā)癥以及加入校正因素的前提下，提示HDL-C在CKD1 ～ 5期患者中均非心血管事件的危險(xiǎn)因素，提示HDL-C在CKD患者疾病發(fā)展過(guò)程中，對(duì)各類(lèi)心血管事件的預(yù)測(cè)作用可能并不大，可能僅對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)后比較準(zhǔn)確，總體不如APOB與甘油三酯在預(yù)測(cè)CKD患者心血管事件發(fā)生的能力。

雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)心血管事件與血脂相關(guān)指標(biāo)之間關(guān)系的研究頗多，但對(duì)全因死亡與血脂相關(guān)指標(biāo)之間關(guān)系的研究，在國(guó)內(nèi)外都相當(dāng)缺乏。本研究基于大樣本量以及長(zhǎng)隨訪時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，提示HDL-C、甘油三酯、APOB在CKD輕中度（CKD1～4期）患者中，均為全因死亡的危險(xiǎn)因素，而APOA和LDL-C在全部CKD患者中均非全因死亡的危險(xiǎn)因素。

本研究?jī)?yōu)點(diǎn)在于收集大量患者的相關(guān)資料，且CKD1～5期患者分布數(shù)量較為合理，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，平均隨訪時(shí)間超過(guò)5年。但本研究也存在局限，對(duì)CKD患者的分期，使用的是CKD-EPI公式測(cè)算的eGFR，而沒(méi)有條件使用更為精確的同位素測(cè)定GFR，在分期上可能存在一定的誤差;除此之外，數(shù)十例患者隨訪結(jié)局時(shí)只能通過(guò)電話溝通，患者對(duì)心血管事件發(fā)生的情況并不能完全確定，這里本研究都按照結(jié)局缺失處理，可能會(huì)造成一定的偏差。

總而言之，血清甘油三酯和APOB在CKD患者發(fā)生心血管事件和全因死亡方面均為危險(xiǎn)因素，是非常值得關(guān)注的血脂指標(biāo)。而LDL-C則僅為CKD患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素， HDL-C僅為輕中度CKD患者預(yù)測(cè)全因死亡的危險(xiǎn)因素。APOA在預(yù)測(cè)CKD患者心血管事件和全因死亡方面均非危險(xiǎn)因素。后續(xù)研究希望進(jìn)行更多隊(duì)列研究，以分析更多的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，對(duì)CKD患者初診初治及預(yù)后改善提供臨床思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-01-25）

（本文編輯：林燕薇）