淺述神經重癥患者并發胃輕癱的病理機制及相關因素

蔣思懿

胃輕癱，也被稱為胃排空障礙，是指無機械性梗阻因素存在時的功能性胃排空延遲，胃輕癱的發生嚴重影響了住院患者的營養支持治療，這種影響在神經重癥患者的治療過程中表現得尤為突出。胃輕癱的發生很可能導致吸入性肺炎、腸源性膿毒血癥、營養不良等并發癥，這些并發癥都會影響神經重癥患者預后，甚至直接導致患者死亡。研究表明顱腦外傷及腦卒中患者會發生免疫抑制，導致患者感染幾率增高[1-4]，與此同時，研究表明感染是重癥患者預后不佳的獨立危險因素[5]。

1 病理機制

神經重癥并發胃輕癱的病理機制到現在為止還不是非常明確，大量研究表明重癥患者并發胃排空障礙的發病率很高，這一現象在顱腦及脊髓損傷的重癥患者中表現得尤為突出[6-12]。顱內局部腦缺血、腦水腫及顱內壓升高是神經重癥患者最常見的病理改變，大腦局部缺血可能導致中樞神經系統與胃腸道間神經通路的中斷，也就是我們所說的腦—胃腸軸的中斷或受損，這會影響二者之間的相互作用，從而引起吞咽困難、胃腸功能紊亂甚至消化道出血等臨床表現，這些臨床癥狀通常可以直接歸因于腦干以及某些大腦皮層和皮層下結構的特定腦缺血性病變[13]。此外腦出血通過使遠隔區下丘腦中生長抑素含量上升，引起神經內分泌調控紊亂，導致腦-胃腸軸調控紊亂，從而出現胃腸功能障礙[14]。動物實驗及臨床實驗研究表明腦出血后胃腸局部胃動素的含量也會明顯升高[15-17]，而胃動素活性增加會產生如下病理損傷：1）通過興奮胃腸運動，影響表面上皮細胞的連續性；2）粘膜細胞本身的神經激素調節及其適應性紊亂；3）減少胃粘膜血流，導致胃腸局部血循環障礙[15]。正常的胃排空是近端和遠端胃、幽門、十二指腸等運動的整合，這些運動是由位于肌間神經叢的Cajal間質細胞（Interstitial cells of Cajal，ICC）產生的慢波控制的[18]。Lin Z， Sarosiek I [19]等對41例難治性胃輕癱行胃電刺激治療，植入胃電刺激裝置時取胃竇部組織活檢后發現：36%的胃輕癱患者肌間神經叢有嚴重的ICC缺失，并且ICC缺失與胃電圖異常程度顯著相關（消化期或禁食期均表現為正常慢波減少），與此同時，ICC缺失嚴重程度與胃電刺激治療的反應相關，ICC缺失越嚴重，胃電刺激治療的效果越差，但是ICC缺失嚴重程度與胃輕癱嚴重程度并無相關性。

另外，Bostan A，Glibert G等發現共濟失調伴胃輕癱患者發生了POLG基因突變。由于大量mtDNA突變或缺失，包括胃神經細胞在內的能量依賴型細胞的呼吸鏈功能衰退使線粒體功能喪失，從而引起能量損耗，這可能會導致消化功能失調[20]。目前我們仍需要進一步的生化和轉化研究以更好的解決POLG基因功能障礙的致病性。

2 相關因素

2.1 餐后血糖

早在1991年Fraser R，Horowitz M [21]等進行的一項前瞻性研究就表明高血糖可以刺激十二指腸局部收縮并抑制胃竇收縮，從而使胃排空時間延遲，該研究還指出糖尿病患者胃動力異常的主要原因可能是由于高血糖癥本身，而非糖尿病引起的不可逆轉的自主神經病變。Bytzer P [22]對15000病例進行回顧性調查研究后也發現糖尿病并發胃輕癱的幾率與血糖控制相關，與糖尿病類型及病程長短無關。

2.2 腸內營養方式選擇

臨床醫生常選擇鼻腸管輸注營養液以避免胃排空障礙引起的一系列并發癥，如吸入性肺炎，營養不良等，但是其有效性仍有較大爭議，Hsu CW，Sun SF [23]經一項前瞻性研究發現經鼻腸管進食發生嘔吐及呼吸機相關性肺炎的幾率比經鼻胃管進食低，但是很多研究表明這個研究結果并不可靠[24-25]，Heyland DK [26]將11項對比重癥患者不同腸內營養方式優劣的隨機調查研究數據進行分析，其中9項研究都比較了腸內營養途徑對于吸入性肺炎發生率影響，但這些研究結果均表明二者間無顯著性差異；Chapman M研究發現經鼻腸管行腸內營養會抑制危重患者胃竇的壓力波并刺激其胃竇收縮，該實驗也進一步驗證有近50%的重癥患者胃液體排空延遲，且胃排空和幽門相位性活動呈反比關系[27]，筆者認為重癥患者長期經鼻腸管進食會使患者進入一個越廢用胃排空功能越差的怪圈。

2.3 精神癥狀及鎮靜藥物的使用

研究表明壓力及抑郁與胃輕癱的發生均存在相關性，并嚴重影響患者的生活質量，但是對于健康人來說，這種影響不會導致嚴重胃輕癱，一般不需要藥物介入，且胃輕癱病情輕重并不會隨著抑郁焦慮狀況變化[28-29]。到目前為止，尚無研究驗證壓力對胃排空的影響機制。神經重癥患者極易出現譫妄、躁動等精神癥狀，容易引起意外損傷導致病情加重，甚至引起顱內壓升高危及生命等風險，故神經重癥監護中常使用鎮靜藥物避免此類情況的發生，但是研究表明咪達唑侖、右旋美托咪啶及丙泊酚等鎮靜藥對健康志愿者及重癥患者的胃排空均有明顯的抑制作用[30-32]，所以在臨床工作中，鎮靜藥使用及停用的時機仍需要臨床醫生結合病人病情仔細考量。

2.4 感染

早在1998年Okumura T等就通過動物實驗發現幽門螺旋桿菌會通過破壞胃細胞壁中的脂多糖使胃的正常功能發生障礙[33]。近年來陸續有報道指出部分患者病毒感染后（如皰疹科病毒）會并發胃輕癱，因其病程大多呈自限性，在治療過程中很容易被忽略。病毒相關性胃輕癱的胃電圖異常可能提示其發生與病毒導致的Cajal細胞受損相關，雖然皰疹科病毒具有嗜神經性，但是其病理機制尚未明確[34-35]。

胃輕癱是神經重癥患者常見并發癥，由于其發生的病理生理機制尚未明確，目前缺少有效的治療方法，目前，許多學者正致力于對神經重癥并發胃輕癱發生的病理機制、高危因素、檢查方法及治療等細節方面的研究。為了在加強并優化神經重癥患者營養支持治療，從而改善其預后，許多問題仍需要我們在臨床及科研工作中進一步發現并解決。

【參考文獻】

[1]Salat D，Delgado P，Alonso S，et al.Ischemic Stroke Outcome and Early Infection： Its Deleterious Effect Seems to Operate Also among Tissue Plasminogen Activator-Treated Patients[J].European Neurology，2011，65（2）：82-87.

[2]Dirnagl U.Pathobiology of injury after stroke：the neurovascular unit and beyond[J].Annals of the New York Academy of Sciences，2012，1268：21-25.

[3]Worthmann H，Tryc AB，Deb M，et al.Linking infection and inflammation in acute ischemic stroke[J].Annals of the New York Academy of Sciences，2010，1207：116-122.

[4]Dirnagl U，Klehmet J，Braun JS，et al.Stroke-induced immunodepression： experimental evidence and clinical relevance[J].Stroke；a journal of cerebral circulation，2007，38（2 Suppl）：770-773.

[5]Ionita CC，Siddiqui AH，Levy EI，et al.Acute ischemic stroke and infections[J]. Journal of stroke and cerebrovascular diseases：the official journal of National Stroke Association，2011，20（1）：1-9.

[6]Heyland DK，Tougas G，King D，et al.Impaired gastric emptying in mechanically ventilated，critically ill patients[J].Intensive Care Medicine，1996，22（12）：1339-1344.

[7]Kao CH，ChangLai SP，Chieng PU，et al.Gastric emptying in head-injured patients[J].American Journal of Gastroenterology，1998，93（7）：1108-1112.

[8]Kao CH，Ho YJ，Changlai SP，et al.Gastric emptying in spinal cord injury patients[J].Digestive Diseases and Sciences，1999，44（8）：1512-1515.

[9]Spapen HD，Duinslaeger L，Diltoer M，et al.Gastric-emptying in critical ill patients is accelerated by adding cisapride to a standard enteral feeding protocol-results of a prospective，randomized，controlled trial[J].Critical Care Medicine，1995，23（3）：481-485.

[10]De Beaux I，Chapman M，Fraser R，et al.Enteral nutrition in the critically ill：A prospective survey in an Australian intensive care unit[J].Anaesthesia and Intensive Care，2001，29（6）：619-622.

[11]Greving I，Can T，Schulze C，et al.Gastric emptying is delayed in patients with spinal cord injury[J].Gastroenterology，2000，118（4）：A391-A391.

[12]Ritz MA，Fraser R，Edwards N，et al.Delayed gastric emptying in ventilated critically ill patients：Measurement by C-13-octanoic acid breath test[J].Critical Care Medicine，2001，29（9）：1744-1749.

[13]Schaller BJ，Graf R，Jacobs AH.Pathophysiological changes of the gastrointestinal tract in ischemic stroke[J].American Journal of Gastroenterology，2006，101（7）：1655-1665.

[14]蔣曉江，陳曼娥，李書林，等.實驗性腦出血腦——胃腸軸的應變機制[J].中華老年心腦血管病雜志，2000，2（4）：269-272.

[15]蔣曉江，李書林，嚴家川，等.腦出血后腦——胃腸綜合征發生的胃運動損傷機制研究[J].腦與神經疾病雜志，2002，10（1）：5-6.

[16]孫琳，李義召，劉愛芬，等.動態觀察腦出血患者血漿神經肽Y、神經降壓素和胃動素的臨床意義[J].山東醫科大學學報，2001，39（2）：131-133.

[17]翟惠敏，李亞潔，黃健美.腦出血犬血漿及胃液中胃動素的變化[J].中國危重病急救醫學，2000，12（12）：750-751.

[18]Chang J，Rayner CK，Jones KL，et al.Diabetic Gastroparesis and Its Impact on Glycemia[J].Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2010，39（4）：745-762.

[19]Lin Z，Sarosiek I，Forster J，et al.Association of the status of interstitial cells of Cajal and electrogastrogram parameters，gastric emptying and symptoms in patients with gastroparesis[J].Neurogastroenterology and Motility，2010，22（1）：56-E10.

[20]Bostan A，Glibert G，Dachy B，et al.Novel mutation in spacer region of POLG associated with ataxia neuropathy spectrum and gastroparesis[J].Autonomic Neuroscience-Basic&Clinical，2012，170（1-2）：70-72.

[21]Fraser R，Horowitz M，Dent J.Hyperglycaemia stimulates pyloric motility in normal subjects[J].Gut，1991，32：475-478.

[22]Bytzer P.Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus[J].Arch Intern Med，2001，161：1989-1996.

[23]Hsu CW，Sun SF，Lin SL，et al.Duodenal versus gastric feeding in medical intensive care unit patients：a prospective，randomized，clinical study[J].Critical care medicine，2009，37（6）：1866-1872.

[24]Neumann DA，DeLegge MH.Gastric versus small-bowel tube feeding in the intensive care unit：A prospective comparison of efficacy[J].Critical care medicine， 2002，30（7）：1436-1438.

[25]Meert KL，Daphtary KM，Metheny NA.Gastric vs small-bowel feeding in critically ill children receiving mechanical ventilation-A randomized controlled trial[J].Chest，2004，126（3）：872-878.

[26]Heyland DK，Dhaliwal R，Drover JW，et al.Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated，critically ill adult patients[J].J Parenter Enter Nutr，2003，27（5）：355-373.

[27]Chapman M.Antro-pyloro-duodenal motor responses to gastric and duodenal nutrient in critically ill patients[J].Gut，2005，54：1384-1390.

[28]Hasler WL.Psychological dysfunction is associated with symptom severity but not disease etiology or degree of gastric retention in patients with gastroparesis[J].Am J Gastroenterol，2010，105：2357-2367.

[29]Cherian D，Paladugu S，Pathikonda M，et al.Fatigue：A Prevalent Symptom in Gastroparesis[J].Digestive Diseases and Sciences，2012，57（8）：2088-2095.

[30]Iirola T，Vilo S，Aantaa R，et al.Dexmedetomidine inhibits gastric emptying and oro-caecal transit in healthy volunteers[J].British Journal of Anaesthesia，2011，106（4）：522-527.

[31]Inada T，Asai T，Yamada M，et al.Propofol and midazolam inhibit gastric emptying and gastrointestinal transit in mice[J].Anesthesia and Analgesia，2004，99（4）：1102-1106.

[32]Nguyen NQ，Chapman MJ，Fraser RJ，et al.The effects of sedation on gastric emptying and intra-gastric meal distribution in critical illness[J].Intensive Care Medicine，2008，34（3）：454-460.

[33]Okumura T，Shoji E，Takahashi N，et al.Delayed gastric emptying by Helicobacter pylori lipopolysaccharide in conscious rats[J].Digestive Diseases and Sciences，1998，43（1）：90-94.

[34]Koch KL.Electrogastrography：physiological basis and clinical application in diabetic gastropathy[J].Diabetes technology & therapeutics，2001，3（1）：51-62.

[35]Ordog T，Takayama I，Cheung WKT，et al.Remodeling of networks of interstitial cells of Cajal in a murine model of diabetic gastroparesis[J].Diabetes，2000，49（10）：1731-1739.

[責任編輯：田吉捷]