甲氨蝶呤誤服致骨髓抑制1例

李小姣

摘要：1例67歲女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者將甲氨蝶呤10 mg/次，1 次/w誤服為10 mg/次，1 次/d，連服5 d，導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制：白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至0.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比3.70%，血小板計(jì)數(shù)低至17×109/L。經(jīng)輸注血小板2 U、重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd（共3次），亞葉酸鈣400 mg靜滴 q6h（共8次）等綜合處理，10 d后白細(xì)胞、血小板恢復(fù)正常。

關(guān)鍵詞：甲氨蝶呤；骨髓抑制；誤服

1 臨床資料

患者女，67歲，因“全身關(guān)節(jié)疼痛8年，加重1 w”于2014年6月16日入院。患者8年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手、足、腕關(guān)節(jié)脹痛，伴晨僵，約2～3 h緩解，局部無皮疹及脫屑，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無頭暈、頭痛，無胸悶、氣短，無惡心、嘔吐。在某醫(yī)院就診，診斷為：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，予以“甲氨蝶呤、強(qiáng)的松、去痛片”治療好轉(zhuǎn)。出院后長期服用“強(qiáng)的松 2片/d”4年，并間斷服用中藥治療，病情控制不佳，出現(xiàn)乏力、血糖升高，服用“二甲雙胍緩釋片”及中藥降糖治療，且關(guān)節(jié)活動(dòng)逐漸受限，生活自理能力下降，近半個(gè)月測血壓高，服用“北京降壓零號(hào)”治療。1 w前關(guān)節(jié)疼痛加重，晨僵明顯，活動(dòng)受限，遂來我院就診。否認(rèn)外傷、手術(shù)史及傳染病史，無輸血史，無食物、藥物過敏史。

2 診斷

2.1入院體格檢查 體溫36.2℃，心率100 次/min，呼吸19 次/min，血壓120/80 mmHg。神志清楚，精神可，全身皮膚未見皮疹及出血點(diǎn)，眼結(jié)膜輕度蒼白。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音。心率100 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，肝脾未觸及，全腹無壓痛，移動(dòng)性濁音陰性，腎區(qū)無叩痛。脊柱無畸形，生理彎曲存在，雙手指尺側(cè)偏斜，存在不同程度的天鵝頸及紐扣花征，活動(dòng)受限，雙足輕度腫脹。

2.2入院后檢查心臟彩超 提示：主動(dòng)脈硬化；二尖瓣返流（少量）；左室收縮功能正常、舒張功能減低。腹部彩超提示：膽囊結(jié)石、慢性膽囊炎。心電圖、胸片大致正常。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.47×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.20%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.26×1012/L，血紅蛋白97 g/L，血小板計(jì)數(shù)244×109/L。空腹血糖10.35 mmol/L，糖化血紅蛋白11.80%，肝功、腎功、電解質(zhì)正常。類風(fēng)濕因子283.80 IU/ml，血沉118 mm/h，C-反應(yīng)蛋白>200 mg/L，超敏C反應(yīng)蛋白>5 mg/L，抗環(huán)瓜氨酸抗體315.70 U/ml。

2.3入院診斷 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；Ⅱ型糖尿病；貧血（輕度）。予以注射胰島素降血糖治療，于6月18日予以口服雷公藤20mg tid、正清風(fēng)痛寧緩釋片 60 mg bid、雙氯芬酸那緩釋片 0.05 g qd，6月19日加服甲氨蝶呤片 10 mg，1 次/w、葉酸片 5 mg，2 次/w，抗風(fēng)濕治療。于6月24日患者關(guān)節(jié)腫痛減輕，但出現(xiàn)口腔、咽部潰瘍，考慮甲氨蝶呤不良反應(yīng)，遂囑停服。

2.4復(fù)查血常規(guī) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.43×109/L，中性粒細(xì)胞百分比94.70%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.90×1012/L，血紅蛋白89g/L，血小板計(jì)數(shù)180×109/L。予以青霉素抗感染、葉酸片改為10mg tid口服，并予以復(fù)方氯己定含嗽液、西瓜霜噴劑局部治療，靜滴水溶性維生素及還原型谷胱甘肽治療。于6月27日，患者口腔潰瘍無好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功、腎功正常，血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.25×109/L，中性粒細(xì)胞百分比73.30%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.92×1012/L，血紅蛋白87g/L，血小板計(jì)數(shù)97×109/L。予以重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）150U皮下注射，加強(qiáng)口腔護(hù)理。6月29日患者口腔潰瘍?nèi)詿o好轉(zhuǎn)，且有發(fā)熱，體溫最高39℃，但皮膚黏膜無出血點(diǎn)，亦無便血及血尿，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.72×109/L，中性粒細(xì)胞百分比84.70%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.49×1012/L，血紅蛋白77g/L，血小板計(jì)數(shù)26×109/L。追問患者服藥情況得知，其自6月19日服用甲氨蝶呤 10 mg，1次/d，共計(jì)5 d。患者血常規(guī)三系漸進(jìn)性減少，不排外甲氨蝶呤過量所致骨髓抑制，在原治療基礎(chǔ)上予以亞葉酸鈣200 mg靜滴拮抗抗葉酸代謝藥物過量。經(jīng)治療至6月30日患者病情仍無好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比3.70%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.57×1012/L，血紅蛋白80 g/L，血小板計(jì)數(shù)17×109/L。肝功、腎功、電解質(zhì)、自身抗體正常。予以輸注血小板2 U，重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射，亞葉酸鈣400 mg靜滴，停青霉素予以頭孢曲松鈉（羅氏芬）防治感染，加強(qiáng)病房消毒隔離及口腔護(hù)理。患者于7月1日起口腔潰瘍減輕，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.81×109/L，中性粒細(xì)胞百分比8.71%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.04×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板計(jì)數(shù)101×109/L。痰涂片未見假絲酵母菌孢子及假菌絲。請血液科會(huì)診，考慮小劑量甲氨蝶呤致骨髓抑制，與個(gè)體差異有關(guān)，建議予以輸注紅細(xì)胞2u、重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd，亞葉酸鈣400 mg靜滴 q6h，促紅細(xì)胞生成素3000U 皮下注射 qod，繼續(xù)加強(qiáng)口腔、眼、耳、鼻、肛周黏膜護(hù)理及病房消毒隔離。亞葉酸鈣共用8次，至7月3日復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.21×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.30%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.80×1012/L，血紅蛋白87 g/L，血小板計(jì)數(shù)20×109/L。患者口腔潰瘍明顯減輕，無發(fā)熱，查體全身皮膚無出血點(diǎn)，停用亞葉酸鈣、重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）及頭孢曲松鈉（羅氏芬），予以營養(yǎng)支持治療，7月10日復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.50%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.19×1012/L，血紅蛋白為69 g/L，血小板計(jì)數(shù)455×109/L。口腔潰瘍?nèi)M(jìn)食可，血糖控制較好，予以出院。

3 討論

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，競爭性抑制二氫葉酸還原酶影響葉酸代謝，從而抑制DNA、RNA合成。主要用于細(xì)胞周期S期。主要用于兒童急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞和絨毛膜上皮癌，對骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、頭頸部癌等也有效。用于治療急性白血病：口服或肌注0.25～0.75 mg/（kg·次），2 次/w，總量100～200 mg。絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎：口服、肌注或靜注，10～30 mg/次，1 次/d，連續(xù)5 d，必要時(shí)重復(fù)。另外，作為改變病情抗風(fēng)濕藥[1]，一般首選甲氨蝶呤，并將它作為聯(lián)合治療的基本藥物，主要是甲氨蝶呤抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，同時(shí)具有抗炎作用。使用劑量為7.5～25 mg/w，以口服為主（1 d之內(nèi)服完），可靜注或肌注。4～6 w起效，療程至少6個(gè)月。不良反應(yīng)有肝損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓受抑制和口角糜爛等，停藥后多能恢復(fù)。該患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷明確[2]，使用甲氨蝶呤抗風(fēng)濕治療，口服，服用劑量為10 mg/次，1次/w，但患者服用錯(cuò)誤，為10 mg/次，1次/d，共計(jì)5 d，總量50 mg。按照治療絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎的劑量看，并不大，但患者服藥第6 d即出現(xiàn)了口腔潰瘍，隨后出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板漸進(jìn)性下降，最低白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至0.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比3.70%，血小板計(jì)數(shù)低至17×109/L。考慮小劑量甲氨蝶呤致骨髓抑制，與個(gè)體差異有關(guān)，予以輸注血小板2 U、紅細(xì)胞2 U、重組人粒細(xì)胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd（共3次），亞葉酸鈣400 mg靜滴 q6h（共8次），促紅細(xì)胞生成素3000 U皮下注射 qod（共5次），同時(shí)加強(qiáng)口腔、眼、耳、鼻、肛周黏膜護(hù)理、使用抗生素防治感染及病房消毒隔離，10 d后患者口腔潰瘍?nèi)瑥?fù)查血常規(guī)白細(xì)胞、血小板正常，治療過程中未發(fā)生真菌感染及出血情況。亞葉酸鈣在體內(nèi)后通過四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，有有效對抗甲氨蝶呤的作用。主要用于高劑量甲氨蝶呤滴注時(shí)的解救，以及與氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的療效，還用于各種原因引起的巨幼細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥。用法與用量：肌注、靜注、靜滴，甲氨蝶呤中毒解救：劑量最好根據(jù)血藥濃度而定，一般每次6～15 mg/m2，肌注或靜注，每6h 1次，共用12次（3d）[3]。該患者體重55 kg，予以亞葉酸鈣 400 mg加入0.9%氯化鈉100 ml靜滴6h 1次，共用8次。

本例警示，住院患者使用甲氨蝶呤抗風(fēng)濕治療一定要按醫(yī)囑發(fā)藥給患者頓服，不能將整瓶藥交付患者，防止患者習(xí)慣性地每日服用，即使將整瓶藥交付患者，也應(yīng)每日查房過問患者服藥情況。門診患者建議醫(yī)生開處方一次開一周或兩周量即可，以防誤服。在服藥過程中應(yīng)注意觀察患者的不良反應(yīng)并檢測血常規(guī)、肝功，并兼顧個(gè)體差異情況，一旦發(fā)生骨髓抑制，宜規(guī)范處理，合理應(yīng)用亞葉酸鈣拮抗，予以升白細(xì)胞、血小板、防治感染、加強(qiáng)護(hù)理，綜合處理，及時(shí)請血液科醫(yī)生協(xié)助診治。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉華鋼.臨床實(shí)用藥物手冊[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：418，440.

[2]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：853.

編輯/趙恒德