包睿智,斯琴高娃
(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院放療科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)
--綜述--
18F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌放射治療靶區(qū)中的應(yīng)用
包睿智1,斯琴高娃2
(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院放療科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤局部控制率要求的提高,放射治療作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段之一,如今其靶區(qū)勾畫(huà)及劑量分布也面臨著更加精準(zhǔn)的挑戰(zhàn)。正電子發(fā)射體層顯像-計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(PET/CT)可通過(guò)發(fā)射正電子的核素示蹤劑來(lái)顯示腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物,不僅在腫瘤診斷、分期、療效評(píng)價(jià)等中被充分應(yīng)用,其生物異質(zhì)性在優(yōu)化靶區(qū)方面也具有重要價(jià)值。本文對(duì)18F-FDG PET/CT在NSCLC放療靶區(qū)勾畫(huà)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。
非小細(xì)胞肺癌;放射治療;靶區(qū);PET/CT
肺癌位居全國(guó)惡性腫瘤死因的首位,其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%[1]。目前61%~76%[2]的NSCLC患者可行放射治療,如早期NSCLC的根治性放療、局部晚期NSCLC的同步放化療、術(shù)后患者的輔助放療及晚期患者的姑息治療等[3]。然而,靶區(qū)的精準(zhǔn)化是能否實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放射治療的前提。針對(duì)放射治療的技術(shù),Yang YG等[4]對(duì)102例患者研究表明調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)可提高NSCLC患者近期療效,靶區(qū)適形性及均勻性,同時(shí)降低危及器官的劑量。IMRT較三維適形放療(3-Dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)允許劑量遞增并提高腫瘤控制率[5]。立體定向放療(Stereotactic ablative radiotherapy,SBRT)可能達(dá)到與手術(shù)相當(dāng)?shù)闹委熜Ч瑫r(shí)避免手術(shù)帶來(lái)的并發(fā)癥,其本身引起的放射性不良反應(yīng)較輕[6]。此外,腫瘤診斷的影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為精準(zhǔn)放射治療的實(shí)現(xiàn)提供可能。
18F標(biāo)記的2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)作為最常用的PET腫瘤顯像劑,可用來(lái)系統(tǒng)、全面地了解腫瘤累及的范圍和程度。一般而言,18F-FDG PET診斷肺癌的靈敏度較高,相關(guān)文獻(xiàn)表明高于95%,而且PET和CT結(jié)合可以起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用,將肺癌診斷的準(zhǔn)確性提高10%~20%[7]。PET可以利用其不同的代謝程度區(qū)分不同性質(zhì)的病變,發(fā)現(xiàn)一些小病灶和生長(zhǎng)在容易被忽略部位的病灶,從而更準(zhǔn)確地勾畫(huà)靶區(qū)[8]。本文擬從NSCLC靶區(qū)勾畫(huà)減少不良反應(yīng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、劑量探索等方面進(jìn)行闡述。
PET/CT(Positron emission tomography and computer tomography)指正電子發(fā)射斷層與計(jì)算機(jī)斷層成像,利用核醫(yī)學(xué)的核素示蹤原理,己經(jīng)較成熟地用于腫瘤顯像。現(xiàn)代功能與分子影像技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、精確定位與定量等特征,各種新型示蹤劑的快速發(fā)展為個(gè)體化放療靶區(qū)的劑量雕刻提供了強(qiáng)有力的工具。由于腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng),其對(duì)葡萄糖的需要量也相應(yīng)增加,進(jìn)而使促進(jìn)葡萄糖攝取以及轉(zhuǎn)化的相關(guān)分子進(jìn)一步表達(dá)。目前應(yīng)用發(fā)射正電子的核素18氟類(lèi)似物18F-FDG,可以模擬葡萄糖進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,并很快被己糖激酶磷酸化,但由于2位上的羥基已被氟取代,不能進(jìn)一步降解。18F-FDG可用來(lái)反映組織攝取葡萄糖量,從而反映人體病理和生理過(guò)程。18F-FDG可用來(lái)反映組織對(duì)葡萄糖的需要量(亦稱利用率或代謝率)。隨著它攝取量增多,腫瘤的惡性程度則越高,腫瘤進(jìn)展將越快。然而并不是腫瘤所特有,在許多炎癥狀態(tài)下也可使其攝取增多[9]。一般用半定量指標(biāo)即標(biāo)準(zhǔn)攝取值(Standardized uptake values,SUV)來(lái)表達(dá)腫瘤診斷指標(biāo),SUV是局部組織攝取的顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度。在圖像上可反映為腫瘤局部出現(xiàn)高于正常組織的放射性濃聚,可以用來(lái)評(píng)估腫瘤組織的攝取能力,從而明確診斷[10]。
縱使目前精準(zhǔn)放射治療對(duì)包括放療技術(shù)、呼吸動(dòng)度、擺位誤差等方面精益求精,仍然不可避免相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床放療中,關(guān)于NSCLC的靶區(qū)勾畫(huà),CT的衰減校正也可能引入許多偽像,對(duì)于體內(nèi)金屬和造影劑的過(guò)度校正也可能導(dǎo)致假陽(yáng)性病灶,進(jìn)而對(duì)鑒別肺不張、胸膜反應(yīng)等有局限性[11]。可結(jié)合PET/CT對(duì)其生物學(xué)規(guī)律認(rèn)識(shí)和理解的基礎(chǔ)上,對(duì)肺不張、阻塞性肺炎、胸壁侵犯等進(jìn)行鑒別,結(jié)合患者的具體情況,體現(xiàn)治療的個(gè)體化。因而,相應(yīng)不良反應(yīng)能否相應(yīng)減輕也是目前面臨的挑戰(zhàn)。國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果顯示12 Gy×5次,出現(xiàn)了7.2%的限制性毒性反應(yīng),其中包括1例毒性死亡[12]。華盛頓學(xué)者進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn),結(jié)果顯示11 Gy×5次的局部控制率較好,其毒性反應(yīng)尚可[13]。對(duì)此國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)布了相關(guān)研究,Zhang等[14]對(duì)248例ⅢA/ⅢB期 NSCLC患者行PET/CT,與定位CT融合后,其靶區(qū)在近、遠(yuǎn)期放療療效以及相關(guān)治療毒性方面得到一定可比性。PET/CT組中首程治療完全緩解(CR)/部分緩解(PR)率高于CT組(82.1%vs.62.1%,P=0.010)。PET/CT組的2年局部區(qū)域控制率(LRC)顯著優(yōu)于CT組(54.2%vs.40.1%,P=0.036)。前組的超過(guò)2級(jí)放射性肺損傷發(fā)生率明顯低于后組(9.0% vs.19.4%,P=0.083)。因此,該項(xiàng)研究結(jié)果提示,在LANSCLC的放療中,相比于CT的常規(guī)模式,使用18F FDG PET/CT進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)并制定計(jì)劃能不同程度地提高患者的LRC,與此同時(shí)也能夠減少超過(guò)2級(jí)放射性肺損傷發(fā)生率。不久前,Yu等[15]對(duì)30例ⅢA、ⅢB期的NSCLC行PET/CT,并與同一體位的增強(qiáng)CT融合。勾畫(huà)靶區(qū)后,比較腫瘤靶區(qū)(GTVCT/GTVPET)、臨床靶區(qū)(PTV)的體積以及當(dāng)PTV處方劑量到60 Gy時(shí),分析并比較兩組方法中,雙肺的肺受照5 Gy、20 Gy以上劑量的肺體積(V5、V20)以及肺受照射平均劑量(MLD),PET/CT融合組中雙肺V5、V20、MLD分別為(51.26±10.50)%、(25.71± 5.17)%、(1595.27±148.24)cGy,均低于單純 CT組的(56.41±9.55)%、(29.09±4.10)%、(1693.59±100.60)cGy,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明,PET/CT不僅對(duì)精準(zhǔn)放療有指導(dǎo)作用,也可以減少肺部受照射劑量等相應(yīng)的不良反應(yīng)。可見(jiàn),PET/CT在降低放射性肺組織損傷及局部區(qū)域控制率等方面具有顯著意義。
PET/CT是一種用于檢測(cè)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤可靠的診斷方式。有時(shí)針對(duì)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病例可能會(huì)出現(xiàn)誤報(bào)或漏報(bào),使臨床診療日趨困難。國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家針對(duì)這些情況進(jìn)行研究,Hasleton等[16]對(duì)207例NSCLC研究認(rèn)為NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危區(qū)包括4R、2R及4L。右側(cè)氣管前或氣管旁淋巴結(jié)(right pre-orparatracheal,RPT)包括4R、2R(轉(zhuǎn)移率分別為5.3%、7.1%)。左上氣管旁淋巴結(jié)包括2L及4L(右肺引流24.2%,左肺引流57.6%)。Markovina S等[17]應(yīng)用Wilcoxon秩檢驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)回歸法對(duì)234例NSCLC患者同一部位淋巴結(jié)的SUV攝取值評(píng)價(jià)進(jìn)行研究,相比放療前PET/CT的SUV值對(duì)高殘留的代謝活動(dòng)與局部區(qū)域控制率有關(guān)(P<0.001)。ACRIN 6668/RTOG 0235等研究對(duì)其療效進(jìn)行指導(dǎo)。盡管PET/CT是一種功能強(qiáng)大的診斷方式,然而不尋常臨床解釋有時(shí)也是困難的。如Hirohiko Kamiyama等[18]報(bào)道一例肺癌PET/CT顯示的18F-FDG高攝取點(diǎn),PET/CT對(duì)肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別分析,但經(jīng)組織學(xué)鑒定為淋巴結(jié)炎。因此,對(duì)于NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面待更多研究結(jié)果進(jìn)行甄別。
目前,RTOG 1106正在研究是否放療中PET代謝體積可以指導(dǎo)個(gè)體化的加量放療并提高腫瘤的控制率。治療前18F-FDG高代謝區(qū)可能與RTOG 1106試驗(yàn)采用的加量靶區(qū)一樣,作為個(gè)體化的加量靶區(qū)。Fried DV等[19]對(duì)225名Ⅲ期NSCLC患者行PET-CT及放療靶區(qū)勾畫(huà),明確18F-FDG-PET先前確定的定量成像功能(QIFs)通過(guò)劑量遞增,就總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)能夠區(qū)分哪組患者收到效益或損害。經(jīng)過(guò)秩和檢驗(yàn)分析,18F-FDG-PET-QIFs能夠區(qū)分哪組患者收到效益或損害,在指導(dǎo)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌劑量遞增方面做出有益貢獻(xiàn)。來(lái)自國(guó)內(nèi)報(bào)道,Gao等[20]對(duì)15例LA-NSCLC患者行放療前、中、后18F-FDG PET/CT的掃描,進(jìn)而自動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū);進(jìn)而計(jì)算放療前、中與后空間重合率。結(jié)果表明放療中以及放療后的原發(fā)灶內(nèi),18F-FDG高代謝區(qū)可以通過(guò)放療前的高代謝區(qū)識(shí)別。利用50%SUVmax閾值勾畫(huà)的BTV可能是適合進(jìn)行常規(guī)放療結(jié)束后、進(jìn)行加量放療的適宜靶區(qū)。但是PET乏氧顯像的不確定性,腫瘤異質(zhì)性大預(yù)示著較差的預(yù)后,也可能是18F-FDG的高代謝區(qū)并不能完全包含腫瘤乏氧的區(qū)域。目前如何結(jié)合多種功能影像來(lái)識(shí)別放療抵抗區(qū)域還是亟待解決的[21]。
生物靶區(qū)(biological target volume,BTV)是根據(jù)腫瘤的生物學(xué)因素決定的不同放射性敏感性的區(qū)域。這些因素包括:增殖、凋亡、乏氧及血供以及細(xì)胞周期調(diào)控、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移、癌基因和抑癌基因改變等特性,最終都能通過(guò)分子影像學(xué)技術(shù)來(lái)顯像。生物適形調(diào)強(qiáng)放療(biological IMRT,BIMRT)則是用IMRT的不同劑量來(lái)照射相應(yīng)的生物靶區(qū),并盡可能保護(hù)危及器官[22]。18F-FDG PET提供有腫瘤各區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖活性的范圍以確定腫瘤邊界,可以提供組織和細(xì)胞的代謝、增殖、乏氧狀態(tài)乃至基因表型的影像。18F-FLT PET則是胸腺嘧啶類(lèi)似物,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并被磷酸化,然而并不能參與DNA合成,可利用胸苷激酶-1活性而間接反映腫瘤細(xì)胞增殖情況。二者共同作用會(huì)更利于BIMRT的實(shí)施,使靶區(qū)更加精準(zhǔn)。Liu J等[23]對(duì)54例NSCLC行18F-FDG及18F-FLT PET,基于傳統(tǒng)的IMRT,F(xiàn)DG和FLT(80%由SUVmax值確定)表現(xiàn)出較高值。結(jié)果表明:建議對(duì)NSCLC,F(xiàn)DG及FLT PET/CT指導(dǎo)腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)在臨床實(shí)踐中是必要的,但仍需要進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。Chen XT等[24]對(duì)12名NSCLC行PET/CT,驗(yàn)證在18F-FLT PET/CT的高FLT攝取區(qū)域是否與非小細(xì)胞肺癌由Ki-67的染色顯示腫瘤細(xì)胞增殖的分布一致,從而支撐應(yīng)用其指導(dǎo)BTV勾畫(huà)。結(jié)論:無(wú)創(chuàng)18F-FLT PET評(píng)估增殖狀態(tài)可能是一個(gè)寶貴的方法,但指導(dǎo)劑量繪畫(huà)在NSCLC還需要進(jìn)一步證實(shí)。Shi等[25]針對(duì)5例NSCLC患者行PET/CT,在圖像上選勾畫(huà)ROI的閾值為50%SUVmax,在FLT-PET圖像上則以80% SUVmax作為勾畫(huà)ROI的閾值,逐層勾畫(huà),融合FDG-PET和FLT-PET圖像,勾畫(huà)出二者的融合圖像,比較兩種PET/CT與CT引導(dǎo)下的放療靶區(qū)及正常組織劑量分布等情況進(jìn)行分析。可以得出,在PTV基本相同的條件下,PET指導(dǎo)下的生物靶區(qū)面積具有較大變化,但均實(shí)現(xiàn)劑量加量,分別達(dá)到75 Gy、62.5 Gy、90.75 Gy、82.5 Gy、70.4 Gy,分別增加了15 Gy、12.5 Gy、31.35 Gy、19.8 Gy、12.8 Gy,結(jié)果表明:PET指導(dǎo)下勾畫(huà)的亞靶區(qū)可顯著提高生物亞靶區(qū)放療劑量,且保持正常組織的劑量不變。由于18F-FDG沒(méi)有相對(duì)空間位置的比較,而18F-FLT存在術(shù)后腫瘤標(biāo)本無(wú)法準(zhǔn)確還原在體腫瘤三維空間位置以及腫瘤切除標(biāo)本自身收縮等諸多原因,仍無(wú)法準(zhǔn)確驗(yàn)證PET/CT圖像上FDG和FLT攝取區(qū)與在體腫瘤高代謝活性和增殖活性區(qū)域空間位置的一致性。
PET/CT與放療前CT定位圖像融合后,可提高病灶定位的準(zhǔn)確性,縮短檢查時(shí)間,使靶區(qū)勾畫(huà)簡(jiǎn)單而精準(zhǔn)。不僅在腫瘤診斷、分期、療效評(píng)價(jià)等中被充分應(yīng)用,其生物異質(zhì)性在優(yōu)化靶區(qū)方面也具有重要價(jià)值。然而任何影像手段都有其局限性[26]:它仍受呼吸等運(yùn)動(dòng)的影響;對(duì)于肺內(nèi)的高代謝病變應(yīng)慎重,不能以病灶對(duì)18F-FDG PET的攝取高低(SUV值)作為絕對(duì)的判斷指標(biāo)。使用原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)SUV值來(lái)鑒別病理性淋巴結(jié)還需在其他研究中得到驗(yàn)證,但已經(jīng)顯示出可喜的成果[27]。研究表明SUVmax攝取值明顯減少了勾畫(huà)體積,增加了靶區(qū)的準(zhǔn)確性[28]。結(jié)合診療方案制定合理的PET/CT指導(dǎo)的靶區(qū)勾畫(huà)方法、進(jìn)行個(gè)體化放療是未來(lái)的研究方向,也是放射腫瘤學(xué)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的有效途徑。
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Application of PET/CT18F-FDG in the target area of radiation therapy for non small cell lung cancer
Bao Rui-zhi1,Siqin Gaowa2
(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot,Inner Mongolia,010020,China;2.Affiliated People's Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot,Inner Mongolia,010020,China)
With improvement of the precision medicine on local tumor control rate of radiation therapy as non small cell lung cancer(NSCLC), the main means of treatment,now the target delineation and dose distribution also faces challenges of more accurate.Positron emission body tomography-computed tomography technology(PET/CT)by emitting a positron radionuclide tracer to show tumor cell markers,not only in tumor diagnosis,staging and therapeutic evaluation are fully applied,the biological heterogeneity in the optimization of target area also has important value.In this paper,the application of PET/CT18F-FDG in the delineation of the target area of NSCLC radiotherapy is reviewed.
Non small cell lung cancer;Radiotherapy;Target area;PET/CT
項(xiàng)目資助:內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(201303082)
斯琴高娃,E-mail:sqgw2003@163.com
10.3969/j.issn.1009-4393.2017.12.098