孕婦葉酸補充情況對妊娠情況影響的研究進展

王敵，華麗，成晨，王少康

（1.東南大學公共衛生學院營養與食品衛生系，環境醫學工程教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009；2.句容市婦幼保健院，江蘇 句容 212400）

孕婦葉酸補充情況對妊娠情況影響的研究進展

王敵1，華麗2，成晨1，王少康1

（1.東南大學公共衛生學院營養與食品衛生系，環境醫學工程教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009；2.句容市婦幼保健院，江蘇 句容 212400）

妊娠過程異常不僅威脅孕母的健康，而且對新生兒出生情況、生長發育及生命后期都有著重要影響。隨著醫學技術的進步，新生兒的生存率在不斷提高，早產兒以及低出生體重的新生兒逐漸增多。如何通過改變孕婦營養素攝入情況來減少不良妊娠的發生是營養學研究者的挑戰之一。已有多項研究證明孕婦在孕早期或整個孕期服用葉酸可以降低先兆子癇的發生率，同時也有研究證明葉酸可以降低胎盤早剝、自然流產、宮內生長遲緩和早產的發生率。本研究就近幾年國內外關于孕期葉酸補充情況和葉酸相關代謝酶基因多態性與先兆子癇、胎盤早剝、自然流產、宮內生長遲緩、早產等不良妊娠關系進行簡要綜述。

葉酸；先兆子癇；胎盤早剝；自然流產；宮內生長遲緩；早產

葉酸是含有蝶酰谷氨酸結構的一類化合物的統稱，是維持人體正常生命活動必需的一種水溶性B族維生素，其主要生物學功能包括參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成，進一步合成DNA和RNA；參與氨基酸之間的相互轉化，充當一碳單位的載體；參與血紅蛋白及重要的甲基化合物合成。美國食品藥品管理局在1996年作出決定，強制要求自1998年1月起糧食制品添加一定量的合成葉酸。我國的《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013版）》建議我國成人葉酸每日推薦攝入量為400 μg/DFE（dietary folate equivalent膳食葉酸當量）。但妊娠期由于胃酸分泌減少，胃腸蠕動減弱，影響孕母對葉酸的攝取。子宮和胎盤的快速增殖和生長，胎兒在母體內的生長發育也會增加孕婦對葉酸攝入的需求，并且母體血容量的增加使得血液中葉酸濃度降低[1]，哺乳期由于泌乳而代謝旺盛，使得孕婦和母乳對葉酸的需求增加。因此孕婦、乳母葉酸每日推薦攝入量分別增加到600 μg/DFE、550 μg/DFE。

20世紀90年代，瑞典和英國醫學研究協會證實孕前期或孕早期補充葉酸可有效降低新生兒神經管畸形的發生率[2-3]。隨后研究表明，孕期服用葉酸不僅可以降低神經管畸形的發生，還可以降低圓錐動脈干畸形、肢體缺失、唇腭裂、肛門閉鎖和臍膨出等多種出生缺陷的發生率[4]。研究的同時發現，孕期服用葉酸也可影響妊娠過程以及結局，包括先兆子癇、胎盤早剝、自然流產或死產、早產、低體重出生等。

1 葉酸對妊娠過程的影響

1.1 葉酸對妊娠期先兆子癇發生的影響 先兆子癇是孕產婦和新生兒發病和死亡的主要原因，孕產婦中的發生比例約占5%[5]。美國的研究數據發現，先兆子癇或者子癇會增加胎盤早剝、血小板減少、彌散性血管內凝血，肺水腫和吸入性肺炎發生[6]。研究結果發現，先兆子癇的發生與孕期飲食和營養素補充劑的攝入情況有關[7]。

對印度婦女中的研究發現，控制孕期充分多樣化的膳食攝入和鐵及葉酸的補充與減少先兆子癇或子癇癥狀發生具有相關性[8]。產前體質量過輕（BMI＜25）的孕婦在懷孕前口服葉酸補充劑可降低40%的先兆子癇的發生率，但對BMI進行調整后保護作用差異無統計學意義[9]。隨后在加拿大的前瞻性隊列研究也發現孕期補充葉酸可降低先兆子癇發生的風險，尤其是對先兆子癇高發生風險的孕婦[10]。

1.2 葉酸對自然流產的影響 胚胎著床后30%會發生自然流產，而在特定的婦女中，自然流產會反復發生，約1%～2%的女性在生育年齡會經歷3次或以上的自然流產[11]。在第二次護士健康研究中，對年齡在22～44歲之間的116 480名女性護士進行18年的隨訪，結果顯示與未補充葉酸的婦女相比，服用葉酸較多的婦女（每天超過730 μg）可以降低自然流產的危險度[12]。然而病例對照研究得出的結果是血清葉酸濃度與特發性復發性流產沒有相關性[13]。日本的前瞻性隊列研究也發現孕婦早期的血清葉酸濃度與流產沒有關聯[14]。

近幾年關于自然流產的研究多集中在葉酸代謝通路基因多態性的作用方面。杭州地區一項漢族人群葉酸代謝通路基因多態性的病例對照研究發現MTHFR677T等位基因和677T/1298A/2756A/66A/80G單倍型是不明原因反復流產（URPL）的危險因素，而等位基因MTR2756G和677C/1298A/2756A/66A/80A單倍型則是保護因素[15]。

1.3 葉酸對胎兒宮內生長遲緩的影響 孕婦孕期營養不良是宮內生長遲緩（IUGR）發生的重要因素。在嘉興的出生隊列研究發現孕前服用葉酸可減少19%的小于胎齡兒的發生率[16]。國內樣本量為8 743的一項隊列研究發現持續服用葉酸的孕婦小于胎齡兒的發生率低于未服或偶服葉酸的孕婦[17]。采用巢式病例對照研究方法對1 368名育齡婦女納入隊列進行隨訪跟蹤，孕母的葉酸水平與宮內生長遲緩的發生有關[18]。根據印度2005～2006年的全國家庭健康調查數據發現孕期服用鐵-葉酸補充劑的出生體質量增加6.46克/月[19]。

孕婦在孕早期和孕中期每天補充5 mg葉酸可降低66%的宮內生長遲緩的發生率[20]。但同時有文獻報道孕期第一階段的母體的葉酸水平與胎兒宮內生長受限沒有相關性[14]。近幾年動物實驗多集中在母體葉酸補充可預防暴露于地塞米松引起的胎兒-胎盤生長受限[21]。

1.4 葉酸對早產的影響 據估計，全球每年有1 500萬例早產兒出生，早產是新生兒死亡的首要原因，每年超過100萬例嬰兒死于早產并發癥，早產是繼肺炎之后五歲以下兒童死亡的第二大原因。在184個國家中，新生兒出生早產的比例在5%～18%[22]。

在嘉興的出生隊列研究發現，孕前開始服用葉酸可降低8%的早產發生率，但孕后開始補充對早產發生率沒有影響[16]。國內的一個孕前保健服務機構對172 206名產婦進行調查發現，孕前補充葉酸是早產發生的保護因素，并且和孕婦產前的BMI具有交互作用[23]。在孟加拉國的一項前瞻性研究與之前的研究結果截然相反，研究結果顯示孕期補充鐵質葉酸是早產發生的一個危險因素，文章中給出的解釋是鐵誘導的大紅細胞癥可增加血液黏度在一定程度上會損害子宮胎盤血流量，降低胎盤灌注，增加胎盤梗死的危險[24]。

2 討論

隨著二胎政策的落實，國內生育二胎的夫婦逐漸增多，如何減少包括先兆子癇、胎盤早剝等多種復雜性妊娠疾病的發生率是對科研工作者的挑戰。國家對孕婦免費發放葉酸使得妊娠期葉酸補充比例逐漸增高。懷孕前及懷孕早期或整個孕期服用葉酸不僅能夠預防妊娠期巨幼紅細胞貧血，而且可以減少先兆子癇、胎盤早剝、自然流產和早產的發生。近幾年研究重點逐漸轉移到葉酸的補充時機和補充劑量、葉酸相關酶的基因多態性與不良妊娠結局發生的相關性，為個體化補充葉酸提供證據。

[1] Fekete K,Berti C,Trovato M,et al.Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy:a systematic review and meta-analysis on birth weight,placentalweightandlengthofgestation[J].Nutr J,2012,11(75):75.

[2] Wald N.Prevention of neural-tube defects-results ofthemedical-research-councilvitaminstudy[J].Lancet(London,England),1991,338(8760):131-137.

[3] Czeizel AE,Dudas I.Prevention of the 1st occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation[J]. New England Journal of Medicine,1992,327(26):1832-1835.

[4] Shaw GM,O'Malley CD,Wasserman CR,et al.Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring[J].Am J Med Genet,1995,59(4):536-545.

[5] American College of O,Gynecologists,Task Force on HypertensioninP.Hypertensioninpregnancy.Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists'Task Force on Hypertension in Pregnancy[J].Obstet Gynecol,2013,122(5):1122-1131.

[6] Zhang J,Meikle S,Trumble A.Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States[J].Hypertens Pregnancy,2003,22(2):203-212.

[7] Zerfu TA,Ayele HT.Micronutrients and pregnancy;effect of supplementation on pregnancy and pregnancy outcomes:a systematic review[J].Nutr J,2013,12(1):1-5.

[8] Agrawal S,Fledderjohann J,Vellakkal S,et al.Adequately Diversified Dietary Intake and Iron and Folic Acid Supplementation during Pregnancy Is Associated with Reduced Occurrence of Symptoms Suggestive of Pre-Eclampsia or Eclampsia in Indian Women[J].PloS one,2015,10(3):23.

[9] Martinussen MP,Bracken MB,Triche EW,et al.Folic acid supplementation in early pregnancy and the risk of preeclampsia,small for gestational age offspring and preterm delivery[J].European Journal of Obstetrics amp; Gynecology and Reproductive Biology,2015,195:94-99.

[10]Wen SW,Guo YF,Rodger M,et al.Folic Acid Supplementation in Pregnancy and the Risk of Pre-Eclampsia-A Cohort Study[J]. PloS one, 2016,11(2):e0149818.

[11]Whittaker PG,Taylor A,Lind T.Unsuspected pregnancy loss in healthy women[J].Lancet(London,England),1983,1(8334):1126-1127.

[12]Gaskins AJ,Rich-Edwards JW,Hauser R,et al.Maternal Prepregnancy Folate Intake and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth[J].Obstetrics and Gynecology,2014,124(1):23-31.

[13]Boas WV,Goncalves RO,Costa OLN,et al.Metabolism and gene polymorphisms of the folate pathway in Brazilian women with history of recurrent abortion[J].Revista brasileira de ginecologia e obstetricia:revista da Federacao Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetricia,2015,37(2):71-76.

[14]Yamada T,Morikawa M,Yamada T,et al.First-trimester serum folate levels and subsequent risk of abortionandpretermbirthamongJapanesewomenwith singleton pregnancies[J]. Archives of gynecology and obstetrics,2013,287(1):9-14.

[15]Luo L,Chen YM,Wang L,et al.Polymorphisms of Genes Involved in the Folate Metabolic Pathway Impact the Occurrence of Unexplained Recurrent Pregnancy Loss[J]. Reproductive Sciences, 2015,22(7):845-851.

[16]Zheng JS,Guan Y,Zhao Y,et al.Pre-conceptional intake of folic acid supplements is inversely associated with risk of preterm birth and small-for-gestational-age birth:a prospective cohort study[J].The British journal of nutrition,2016,115(3):509-516.

[17]尹滿群,顏群,李玉芹,等.孕期增補微量營養素的影響因素及其與妊娠結局關聯的隊列研究[J].齊齊哈爾醫學院學報,2015(34):5237-5239.

[18]胡麗,譚紅專,周書進,等.宮內發育遲緩的孕前因素研究[J].中南大學學報(醫學版),2013(11):1099-1103.

[19]Malhotra N,Upadhyay RP,Bhilwar M,et al.The role of maternal diet and iron-folic acid supplements in influencing birth weight:evidence from India's National Family Health Survey[J]. J Trop Pediatr,2014,60(6):454-460.

[20]Papadopoulou E,Stratakis N,Roumeliotaki T,et al.The effect of high doses of folic acid and iron supplementation in early-to-mid pregnancy on prematurity and fetal growth retardation:the mother-child cohort study in Crete,Greece(Rhea study)[J].European journal of nutrition,2013,52(1):327-336.

[21]Zhou L,Zhang A,Wang K,et al.Folate ameliorates dexamethasone-induced fetal and placental growth restriction potentially via improvement of trophoblast migration[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(3):3008-3014.

[22]Blencowe H,Cousens S,Oestergaard MZ,et al.National,regional,andworldwideestimatesofpreterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications[J].Lancet(London,England),2012,379(9832):2162-2172.

[23]Wang Y,Cao Z,Peng Z,et al.Folic acid supplementation,preconception body mass index,and preterm delivery:findings from the preconception cohort data in a Chinese rural population[J].BMC pregnancy and childbirth,2015,15(1):336.

[24]Shah R,Mullany LC,Darmstadt GL,et al.Incidence and risk factors of preterm birth in a rural Bangladeshi cohort[J].BMC Pediatr,2014,14(1):112.

Impact of folic acid intake during pregnancy on abnormal pregnancy

Wang Di1,Hua Li2,Cheng Chen1,Wang Shao-kang1
(1.Department of nutrition and food hygiene,School of public health,Southeast University,Key Laboratory of environmental science and engineering of Ministry of Education Jiangsu Province,Nanjing,Jiangsu,210009,China;2.Maternal and child health care hospital of Jurong City,Jurong,Jiangsu,212400,China)

Abnormal pregnancy not only threatens maternal health,but also significantly impacts on the birth condition,growth and development and the quality of later life.With the advances in medical technology,neonatal survival rate continues to increase,and preterm children and low birth weight newborns gradually increase.How to reduce the incidence of adverse pregnancy by changing the nutrient intake of pregnant women is one of the challenges of nutrition researchers.Number of studies have proved that pregnant women who take in folic acid in the first trimester or throughout pregnancy can reduce the incidence of pre-eclampsia,while studies have shown that folic acid intake can also reduce the incidence of placental abruption,spontaneous abortion,intrauterine growth retardation,preterm birth

Folic acid;Preeclampsia;Placental abruption;Spontaneous abortion;Intrauterine growth retardation;Premature birth

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.082

江蘇省婦幼保健協會科研課題（FYX201504）、鎮江市社會發展指導性項目及句容市民生科技計劃項目（FZ2015067）、東南大學兒童發展與學習科學教育部重點實驗室開放基金項目（CDLS-2016-04）、東南大學科研訓練計劃項目（201742017）

王少康，E-mail：shaokangwang@seu.edu.cn