嬰幼兒功能性胃腸病與胃腸激素的表達

梁俊霞　郝錦麗

[摘要] 嬰幼兒功能性胃腸病是一組兒科較常見的消化道癥狀，影響患兒近、遠期的生活質量，而其發病機制在國內外尚未明確闡述。胃腸激素在維持胃腸道生理功能上起著關鍵作用，近年來，關于胃腸激素在成人功能性胃腸病的研究眾多，與嬰幼兒功能性胃腸病的關系還未明確，本文擬對胃腸激素的表達與嬰幼兒功能性胃腸病的關系做一綜述。

[關鍵詞] 嬰幼兒功能性胃腸??；5-羥色胺；P物質；酪酪肽

[中圖分類號] R574.62；R725.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）03-0165-04

Relationship between functional gastrointestinal disorders and gastrointestinal hormone expression in infants

LIANG Junxia1 HAO Jinli2

1.Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China； 2.Department of Pediatrics，Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China

[Abstract] Functional gastrointestinal disorders in infants is a group of more common pediatric gastrointestinal symptoms， affecting children's near and long-term quality of life，and its pathogenesis has not been clearly stated at home and abroad， Gastrointestinal hormones play a key role in maintaining the physiological function of the gastrointestinal tract. In recent years， many study of gastrointestinal hormones in adult functional gastrointestinal disease， but gastrointestinal hormones and functional gastrointestinal disorder in infants has not yet clear， This article intends to review the relationship between the expression of gastrointestinal hormones and infantile functional gastrointestinal disorders.

[Key words] Functional gastrointestinal disorders in infants； 5-HT； Substance P； Peptide YY

近年來在臨床上可見到越來越多嬰幼兒由于溢奶、嘔吐、哭鬧、腹瀉、便秘等消化道不適而就醫，該組癥狀病因的復雜和不確定性導致了臨床診療的多樣和盲目。近年來，隨著功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorder，FGID）概念的建立和推廣，本組癥狀相應的診療體系也在越來越完善。兒童FGID是一組結構或生化異常無法解釋的與年齡相關的、慢性、反復的、非器質性的、胃腸道癥狀組成的綜合征[1]。在羅馬Ⅲ會議上[2，3]，制定了適合于0～4歲的新生兒及幼兒分類標準，包括（G1）嬰兒反流、（G2）嬰兒反芻綜合征、（G3）周期性嘔吐、（G4）嬰兒腹絞痛、（G5）功能性腹瀉、（G6）嬰兒糞便滯留、（G7）功能性便秘。隨著醫學界對嬰幼兒功能性胃腸病的重視，關于本病的研究也越來越多，眾多研究發現嬰幼兒功能性胃腸病對患兒近期健康及遠期的生活質量有不同程度的影響，嬰幼兒時期患有功能性胃腸病的患兒，青少年及成人時期患有功能性胃腸道疾病、腹型偏頭痛及性格、行為障礙的比例均比正常兒童增高[4，5]。所以，兒童功能性胃腸病的早期發現、適當干預對嬰幼兒的成長至關重要。

關于嬰幼兒功能性胃腸病的發病機制研究很多，涉及胃腸激素、胃腸動力異常、內臟敏感性增高、腦腸軸的相互作用，遺傳因素等。本文主要討論的是胃腸激素對本組癥狀的影響。胃腸激素是胃腸道（包括胰腺）內分泌細胞分泌的具有高效能生物活性的物質，主要的生理功能是調節胃腸道的自身活動，如分泌、運動、吸收。胃腸激素分為興奮性胃腸肽與抑制性胃腸肽，包括5-羥色胺，P物質、酪酪肽、胃動素、血管活性腸肽等。

1 5-羥色胺（5-HT）

體內約95%的5-HT在胃腸道由腸嗜鉻細胞（EC）及腸肌間神經叢的5-羥色胺能神經元合成，是胃腸道的重要信號分子，也是一種神經遞質。5-HT3R可以增加神經介導的胃腸運動及分泌，增加內臟痛覺的敏感性，并且可以調節催吐反應。5-HT4R具有促進腸道推進性運動和分泌的功能[6]。所以，5-HT很可能在嬰幼兒功能性腸絞痛、功能性腹瀉、嬰兒糞便滯留、周期性嘔吐等癥狀的產生上具有重要作用。

1.1 5-羥色胺與嬰幼兒腸絞痛

嬰幼兒腸絞痛發病機制目前尚不明確，與患兒腸道動力異常、腸道敏感性增加、中樞神經系統發育不完全等多種因素有關。5-HT異常釋放會引起胃腸功能的紊亂，致敏的肥大細胞在受到刺激后，釋放出包括組胺、5-HT、P物質等各種致敏物質，作用于周圍神經末梢，改變腸道感覺傳入通路的敏感性，導致內臟敏感性增加[7]，這可能是嬰幼兒腸絞痛發生的原因。

1.2 5-羥色胺與嬰幼兒功能性便秘

嬰幼兒功能性便秘機制涉及到腸道菌群失調、功能紊亂、腸道蠕動減慢等。有研究[8]通過對1596名慢性便秘的婦女持續12周應用普盧卡必利的研究發現，5-HT4 受體激動劑普盧卡必利對便秘患者癥狀的改善有著顯著作用，可以減少便秘患者的腹脹及硬便。普盧卡必利可通過刺激結腸收縮促進腸道運動活性。表明5-HT應在嬰幼兒功能性便秘中有一定作用。

腸神經系統通過5-HT信號系統來調節胃腸道功能，腸神經元釋放的神經遞質，包括血管活性腸肽、P物質、NO、生長抑素等等，首先通過5-HT信號系統進行信號傳遞[9]。

2 P物質（substance P，SP）

SP屬胃腸肽中的速激肽，分布于中樞神經系統、外周神經系統及消化系統。在胃腸道中廣泛分布，以黏膜和黏膜下層之間及肌間神經節內含量最高，對胃腸道縱肌和環肌有雙重收縮效應，增加腸道蠕動及腸道對水、電解質的分泌，對維持胃腸道生理功能有著重要作用。近年來，SP在功能性胃腸病中的作用也越來越被重視。

2.1 SP與腸易激綜合征

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種以功能性腹瀉、便秘、腹痛為主要癥狀的疾病，夏頔等[10]通過對110名腸易激綜合癥患者研究表明實驗組中所有類型的IBS患者的SPR在回盲部的表達均升高。另外，通過對IBS患者運用多種速激肽受體（P物質受體，SRP）拮抗劑發現，SPR拮抗劑對IBS有治療效果[11]。嬰幼兒功能性胃腸病與腸易激綜合征在癥狀以及發病機理上有很多類似地方，因此，嬰幼兒糞便滯留、腹瀉等與患兒機體P物質表達的相關性值得探討。

2.2 SP與功能性腹痛

羅德勁等[12]對58例功能性腹痛患兒血漿中SP進行了檢測，結果提示功能性腹痛患兒組血漿中SP較正常對照組明顯升高。各種功能性腹痛在癥狀上均有類似，其發病機制涉及胃腸功能紊亂、腸道動力及疼痛敏感性增高，中樞及外周神經異常等，因此，嬰兒期腸絞痛的發生與SP的表達可能相關。

近期研究表明P物質及其受體在疼痛過程中起著重要作用。根據Munoz M等[13]研究表明P物質和NK1受體結合后可以介導痛覺信號的傳遞。反復壓力刺激增加胃腸道速激肽的分泌與釋放，如SP作用于其受體NK1，活化的NK1受體促進腸道蠕動、分泌，增加腸道的敏感性[14]，對功能性腹痛的產生具有重要作用。

相關研究[15]發現 SP可以增大結腸上平滑肌的L型鈣通道的電流，使平滑肌的收縮增加。大電導鈣激活鉀通道（BKCa）是平滑肌細胞膜上表達最高的鉀通道，BKCa激活后細胞的興奮性降低，且能抑制L型鈣通道的電流，致使平滑肌舒張。SP也可以降低BKCa的數目或減少BKCa的開放，增加細胞外鉀離子的內流，使細胞膜去極化，L型鈣通道開放增加，鈣離子內流增多，從而引起平滑肌的收縮[16]。另外SP能增加大腸平滑肌上L型鈣通道的開放，從而增加鈣的內流，使細胞內鈣離子增加，啟動平滑肌上的興奮-收縮偶聯，使平滑肌收縮。SP水平的增高，通過上述兩條途徑導致胃腸道平滑肌收縮增強，促進胃腸動力，可能是功能性胃腸病發病的機制之一。

3 酪酪肽（PYY）

PYY由腸道內分泌L細胞分泌，它能抑制空腸及結腸的運動，且對消化道的“回腸制動”有著調節作用，即當食物進入回腸末端后，可以抑制消化道動力及運輸。PYY的釋放受食物，副交感神經系統及其他腸激素的調節，包括膽囊收縮素，血管活性腸多肽，胃泌素和胰高血糖素樣肽等[20]，PYY降低時，食物通過腸道的時間減少，腸道對食物的吸收減弱，增加腹瀉的發生。PYY作為一種抑制性胃腸激素，對消化道生理功能有著重要調節作用，與功能性胃腸病的發生有一定關系。

3.1酪酪肽與IBS

El-Salhy M等[17]對41名IBS患者結腸組織進行研究，結果顯示所有的IBS中，PYY的密度均是降低的。PYY刺激腸道對水、電解質的吸收，抑制前列腺素（PG）E2和血管活性腸肽的分泌。雖然PYY與IBS的產生尚未證明有明確的因果關系，但是PYY的降低對IBS患者癥狀的產生具有明顯作用。

3.2酪酪肽與功能性便秘

功能性便秘病因目前仍不十分明確，可能涉及腸道動力異常、神經系統功能性異常、胃腸激素分泌異常等，羅成華等通過對19例行結腸次全切的結腸慢傳輸便秘患者的研究發現，結腸慢傳輸型便秘患者中PYY陽性細胞顯著高于特發性腹瀉組與正常人群組[18]。PYY是通過作用于膽堿能神經元降低乙酰膽堿的釋放，從而減慢結腸運動。功能性便秘患兒存在腸道運動減慢，應與PYY的分泌增高相關。

3.3酪酪肽與功能性腹瀉

PYY和PYY3-36已經顯示出具有強效的抑制腹瀉作用。通過對人體分離出的結腸觀察表明，PYY和PYY3-36可以通過抑制結腸的分泌及運動從而達到抑制腹瀉的作用，有研究[19]發現腹腔5-羥色酸（5-HTP）引起的腹瀉涉及5-羥色胺4（5-HT4）受體激活結腸膽堿和氮能肌間神經元，而5-HT4的促進結腸動力作用與突觸前誘導或加強神經傳遞的興奮性有關，Lixin等[19]認為Y2受體位于結腸肌間和黏膜下神經末梢，Y2介導的抑制作用作用于神經元的突觸前部位。動物實驗的電生理研究表明，PYY和Y2激動劑對豚鼠結腸肌間神經膽堿能傳遞產生嚴重的的突觸前抑制，這些研究說明，PYY抑制結腸運動可能是通過抑制5-HT4，減少膽堿釋放來實現的。所以，嬰幼兒功能性腹瀉可能與腸道PYY分泌減少有關。

3.4酪酪肽與內臟疼痛

PYY是神經肽Y（NPY）家族中的一員，目前認為NPY參與調節多種生理功能包括壓力的應對、情緒-情感行為、認知、傷害感受[21]。PYY與功能性疾病的關系也有報道，患有功能性疾病的患者PYY的水平是有改變的。PYY可以與所有Y受體亞型結合，但PYY對Y2受體的親和力較高。電生理研究證實脊髓Y1和Y2受體在控制疼痛信號通路突觸后電流中有一定作用[22]。此外Y受體配體影響由迷走神經傳入途徑介導的內臟痛。Ahmed M等[23]敲除了77只小鼠PYY基因，通過直腸給藥等方式誘發疼痛相關行為來評估內臟疼痛，發現運用Y2受體拮抗劑增加響應直腸內的疼痛相關行為，而Y2受體激動劑，沒有顯著的效果。這些結果表明內源性PYY具有對體熱和內臟化學疼痛的止痛效應，而對內臟疼痛的影響可能由外周Y2受體介導。嬰兒腸絞痛的患兒很可能是由于PYY的較低，導致與Y2受體結合減少，從而誘發內臟疼痛的發生。

4 胃動素（Motilin，MTL）

胃動素是由22個氨基酸組成的腦腸肽，主要合成部位在小腸上段和空腸黏膜的Mo內分泌細胞。其作用于胃腸道，促進胃收縮及小腸的分節運動，加快胃排空及促進胰液的分泌，另外，胃動素可促進腸道對水、電解質的運輸。

研究表明，功能性便秘患者血中胃動素的水平較正?；颊叩拿黠@降低，而腹瀉型腸易激綜合征患者血中胃動素水平明顯高于便秘型及正常組人群[24]。這應與胃動素水平升高，腸道蠕動增快，加速小腸傳遞時間有關，臨床上表現為腹瀉、腹痛，而低水平的胃動素，抑制腸道運動，腸道蠕動減慢，導致功能性便秘的發生。因此嬰幼兒腹瀉、胎糞滯留應與MTL的分泌有關。吳增祐等[25]發現胃動素使L-型鈣通道去極化激活的閾值電壓降低，即胃動素抑制L-型鈣通道的失活，使L-型鈣通道處于高開放狀態，促進鈣內流，增加腸道收縮，與腸道功能紊亂密切相關。

5 血管活性腸肽（asoactive intestinal peptide，VIP）

VIP是由28個氨基酸組成的多肽，存在于中樞神經和腸神經系統中，在結腸中含量最高。VIP可抑制小腸環形括約肌的收縮，抑制胃液的分泌，刺激膽汁和小腸水電解質的分泌。

謝勇等[26]研究發現功能性便秘患者乙狀結腸黏膜內VIP水平較正常人群組的顯著升高，功能性便秘可能與VIP抑制腸道收縮，導致腸道傳遞時間減慢而引起患者便秘，而功能性腹瀉應與VIP促進水電解質的分泌有關。

6 小結與展望

嬰幼兒胃腸功能病發病機制涉及胃腸激素、內臟敏感性增高、遺傳因素等多個方面，但尚無一種發病機制能夠完全解釋嬰幼兒功能性胃腸病發病的整個病理生理過程，隨著研究的不斷深入，胃腸激素在本組癥狀中的重要性逐漸體現。一方面，腦腸肽可以直接作用于胃腸道感覺神經末梢及平滑肌細胞來調節胃腸道的感覺及運動，另一方面，腦腸肽作為神經遞質可以參與調節胃腸道功能。胃腸激素分泌失調可能是嬰幼兒功能性胃腸病發病的重要原因。胃腸肽對嬰幼兒功能性胃腸病有著非常重要的作用，而且在功能性胃腸病的發病機制與治療方面也日益受到重視，嬰幼兒功能性胃腸病具有其特殊性，嬰幼兒正處于身體、心理發育的關鍵時期，早期干預對孩子成長至關重要。因此，深入研究胃腸激素與功能性胃腸病的內在聯系，對進一步闡明嬰幼兒功能性胃腸病的發病機制及尋找出治療嬰幼兒胃腸功能病的有效方法有十分重要的意義。

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（收稿日期：2016-10-07）