胸苷激酶1在非小細胞肺癌125I粒子植入治療療效評估中的價值

李 磊，王旭輝，李明江，王 旭，劉 祥，張 亮，楊 波，張衛東

(天津市第一中心醫院胸外科，天津 300192)

胸苷激酶1在非小細胞肺癌125I粒子植入治療療效評估中的價值

李 磊，王旭輝，李明江，王 旭，劉 祥，張 亮，楊 波，張衛東

(天津市第一中心醫院胸外科，天津 300192)

目的 測定125I粒子植入治療前后非小細胞肺癌患者血清胸苷激酶1(TK1)水平，探討血清TK1檢測在非小細胞肺癌125I粒子植入治療療效評估中的意義。方法 對48例經病理確診為非小細胞肺癌患者行CT引導下放射性125I粒子植入治療，治療后隨訪6個月，定期復查胸部CT，根據實體瘤治療療效評價標準進行療效評價。分別于治療前3 d及治療后1、2、3、6個月取患者靜脈血，檢測各時點血清TK1水平，比較不同療效評級植入治療前后血清TK1水平的變化。結果 全部患者均順利完成放射性125I粒子植入治療。隨訪6個月，48例患者完全緩解(CR)9例(18.7%)，部分緩解(PR) 27例(56.3%)，疾病穩定(SD)7例(14.6%)，疾病進展(PD)5例(10.4%)，治療總有效率為75.0%，無死亡病例發生。48例患者治療后1、2、3、6個月血清TK1水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。CR、PR組各時點TK1水平與SD、PD組比較，均顯著降低(P<0.05)；CR、PR患者植入治療后各時點TK1水平比較差異均有統計學意義(P<0.05)，SD患者植入治療后3、6個月TK1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，PD患者植入治療后2、3、6個月TK1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結論125I粒子植入治療能有效地抑制和殺滅腫瘤細胞，可作為中晚期非小細胞肺癌治療的有效手段。血清TK1水平可反映術后病情變化情況，尤其在早期療效評價中有較好的敏感性，可作為監測125I粒子植入治療非小細胞肺癌的評估指標。

非小細胞肺癌；125I放射性粒子； 胸苷激酶1； 療效評估

肺癌是目前我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率在各類惡性腫瘤中已居首位[1]，其中非小細胞肺癌所占比例高達約80%～87%[2]，而鱗癌和腺癌是非小細胞肺癌中兩個主要的病理類型。由于肺癌早期發現及診斷較為困難，因此多數肺癌患者于臨床確診時已屬中晚期，喪失行根治性手術的機會，需要進行綜合治療以延長患者的生存期。近年來，放射性粒子植入治療在臨床中逐步開展，已經成為肺癌綜合治療中的一項有效手段，其有效率可達90%以上[3]。血清胸苷激酶1(TK1)檢測也在臨床工作中開展多年，其在多類惡性腫瘤的早期診斷、療效監測和預后評估等方面都有較好的應用價值[4]。本文通過檢測48例接受放射性125I粒子植入治療的非小細胞肺癌患者血清TK1水平，比較不同療效評級植入治療前后血清TK1水平的變化，探討血清TK1檢測在非小細胞肺癌125I粒子植入治療療效評估中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013—2014年天津市第一中心醫院胸外科收治的非小細胞肺癌患者48例，男28例，女20例；年齡45～82歲，中位年齡(65.9±10.9)歲。其中鱗癌24例，腺癌24例；按照2009版非小細胞肺癌TNM分期標準：ⅢA期26例，ⅢB期22例。病例入選標準：1)影像學檢查提示肺部腫瘤，經病理活檢明確為非小細胞肺癌(鱗癌或腺癌)；2)經心肺功能檢查及綜合評價，無法行根治性手術或無法耐受手術治療；3)在行125I粒子植入治療前未行放、化療或靶向治療；4)臨床檢查顯示未存在遠處轉移。

1.2 治療方法

1.2.1 材料與設備

粒子源為天津賽德生物制藥有限公司生產的125I密封籽源，粒子活度為0.7 mCi，能量為27.4～31.4 KeVin；植入裝置為天津同仁和公司生產的粒子植入針(18G)及粒子植入校準盤；影像學設備(高分辨率CT)購于日本東芝(TOSHIBA)公司。

1.2.2 治療方法

1)術前計劃：經胸部強化CT掃描，確定治療靶區(包括轉移性淋巴結)，治療的平均劑量為110 Gy；2)術中操作：定位病灶后確定進針路徑、穿刺部位、進針深度，粒子間平均植入距離為1cm；3)術后評價：植入后再次行CT掃描觀察有無氣胸、血胸等并發癥并行相應處理。

1.3 觀察指標與評定方法

治療后隨訪6個月，定期復查胸部CT，根據實體瘤治療療效評價標準[5]進行療效評價。并分別于治療前3 d及治療后1、2、3、6個月取患者靜脈血，檢測各時點血清TK1水平，比較不同療效評級植入治療前后血清TK1水平的變化。1)TK1濃度測定方法：應用酶免疫點印跡化學發光法檢測TK1值，試劑盒及化學發光數字成像分析儀由深圳市華瑞同康生物技術有限公司提供，TK1檢測嚴格按照試劑盒說明書操作。TK1測定值2.0 pmol·L-1為標準值，>2.0 pmol·L-1為陽性。2)療效評價標準[5]：完全緩解(CR)為所有目標病灶消失，無新病灶出現，腫瘤標記下降至正常，并維持4周；部分緩解(PR)為所有(一個或多個)基線目標病灶最長徑總和減少≥30%，并維持4周；疾病穩定(SD)為所有基線目標病灶最長徑總和縮小但未達PR，或增大但未達PD；疾病進展(PD)為較已記錄到的最小目標病灶最長徑總和增大20%，或出現一個或多個新病灶。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

全部患者均順利完成放射性125I粒子植入治療。隨訪6個月，48例患者CR 9例(18.7%)，其中鱗癌4例、腺癌5例；PR 27例(56.3%)，其中鱗癌15例、腺癌12例；SD 7例(14.6%)，其中鱗癌2例、腺癌5例；PD 5例(10.4%)，其中鱗癌3例、腺癌2例。治療總有效率為75.0%，隨訪期間無死亡病例。

2.2 TK1水平

2.2.1 鱗癌與腺癌植入治療前后TK1水平比較

鱗癌與腺癌植入治療后各時點TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，且呈明顯下降趨勢，但植入治療后3、6個月TK1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與腺癌比較，鱗癌治療前及治療后1、2個月TK1水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后3、6個月TK1水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同病理類型125I粒子植入治療前后TK1水平比較

類型n治療前治療后1個月2個月3個月6個月鱗癌245.67±2.502.26±2.13*1.25±0.64*0.97±0.92*Δ0.87±0.71*Δ腺癌243.51±2.171.59±0.62*0.93±0.42*0.66±0.38*0.56±0.50*

*P<0.05與治療前比較；ΔP<0.05與腺癌同時點比較。

2.2.2 治療后不同療效評級植入治療前后TK1水平比較

CR、PR組各時點TK1水平與SD、PD組比較，均顯著降低(P<0.05)。CR、PR組植入治療后各時點TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，且呈明顯下降趨勢，各時點TK1水平比較差異均有統計學意義(P<0.05)；SD組植入治療后各時點TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，但植入治療后3、6個月TK1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；PD組植入治療后各時點TK1水平與植入治療前比較，均顯著降低(P<0.05)，但植入治療后2、3、6個月TK1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同療效評級125I粒子植入治療前后TK1水平比較

分組n治療前治療后1個月2個月3個月6個月CR組93.21±1.50Δ1.39±0.57*Δ0.81±0.31*Δ0.51±0.14*Δ0.35±0.11*ΔPR組273.97±1.87Δ1.59±0.59*Δ0.89±0.37*Δ0.59±0.28*Δ0.49±0.38*ΔSD組76.58±2.382.43±0.36*1.59±0.40*1.20±0.66*1.38±0.58*PD組58.93±2.314.52±4.40*2.16±0.46*2.20±1.45*1.83±0.67*

*P<0.05與治療前比較；ΔP<0.05與SD、PD組同時點比較。

3 討論

胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)是DNA補救合成過程中的關鍵酶之一。在人類細胞中以兩種同功酶的形式存在，其中TK1是參與DNA前體物質合成的關鍵酶，其表達水平的高低與DNA合成、細胞分裂和增值呈高度相關性[6]。腫瘤細胞的形成多因正常細胞中的基因突變、缺失等造成與細胞增殖相關的酶類或蛋白質調節失控，從而導致細胞異常增殖。因此細胞異常增殖是惡性腫瘤的基本特征之一。

而呈現高表達水平的TK1被證實在惡性腫瘤的發生、發展、療效評估、預后判斷等方面都具有重要參考意義，其功能和在惡性腫瘤(尤其是實體瘤)中的作用已被廣泛研究。Topolcan等[7]研究表明血清TK1水平高低可以提示腫瘤生長速度的變化；Kuroiwa 等[8]研究結果表明TK1是肺癌患者一項更為可靠的特異性高的腫瘤細胞增殖標記物；Xu等[9]的研究證實，組織中TK1表達強度與病理學基質侵犯程度有一定相關，兩者聯合，可以更好地判斷分期為T1的肺腺癌患者的預后，高TK1表達的患者提示預后不佳。以上研究可印證，TK1可以進一步作為肺癌治療療效評估的特異性血清標志物。

放射性粒子植入治療，是近十余年來在我國發展起來的一項通過介入技術治療腫瘤的新方法。該方法主要是將放射性粒子(目前臨床應用最廣泛的放射性源為125I粒子)植入實體腫瘤內(如肺癌、肝癌等)，或將粒子附著于支撐物上后置于腔隙性臟器內(如食管癌等)，通過其產生的γ射線對腫瘤進行持續內照射，獲得殺滅腫瘤細胞的效果。該項治療在早期及中晚期肺癌患者的綜合治療中均獲得了較好的臨床療效[3,10-12]。

粒子植入屬于局部治療，加強術后的評估隨訪有重要的臨床意義[13]。在臨床工作中，綜合評價時間多于治療后3～6個月進行，治療后早期缺乏敏感的評價指標。因此，對于放射性粒子治療的療效做出早期、及時的判斷，尤其在治療后影像學檢查未見明確變化的情況下，若能夠通過其他敏感指標早期發現病情變化，及時采取補救措施或治療手段，對提高患者的預后有重要意義。

本研究通過測定血清TK1的水平來評價125I粒子植入治療非小細胞肺癌的效果，結果表明，無論鱗癌還是腺癌在治療早期(1～2個月)TK1水平均有明顯下降，可顯示粒子治療的有效性；治療前及治療后早期鱗癌及腺癌的TK1水平變化無明顯組間差異，效果未因病理類型不同而呈現顯著差異，因此可以進一步對不同效價組進行評價。對于125I粒子治療效果較好的患者(CR組及PR組)，在粒子植入后的1個月內，TK1即大幅度下降，而治療后2～3個月內均維持較低水平，這與125I粒子的特性有關。因為125I粒子屬中毒性核素，對人體的有效半衰期是41.7 d，在粒子植入瘤體后，是持續釋放低能放射線對腫瘤細胞進行“不間斷”治療的，在有效治療期內不斷消耗腫瘤干細胞，最終達到消亡腫瘤細胞的目的，尤其對于放療敏感性高的實體腫瘤，效果尤為明顯。而治療效果欠佳的患者(SD組及PD組)，治療后2～3個月后TK1水平較前變化不明顯，或可見較前增高。研究中顯示TK1水平變化趨勢與腫瘤的變化情況及預后有相關性，可以通過術前及術后TK1變化的程度，對肺癌患者的治療效果、疾病發展及預后進行評價，本結果與其他研究[14]結論一致。

綜上所述，125I粒子植入治療能有效地抑制和殺滅腫瘤細胞，可以作為中晚期非小細胞肺癌治療的有效手段。而血清TK1的水平可反映術后病情變化情況，尤其在早期療效評價中有較好的敏感性，可作為監測125I粒子植入治療非小細胞肺癌的評估指標。

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(責任編輯：況榮華)

Value of Thymidine Kinase-1 in Evaluation of125I Seed Implantation for Non-Small Cell Lung Cancer

LI Lei,WANG Xu-hui,LI Ming-jiang,WANG Xu，LIU Xiang,ZHANG Liang,YANG Bo,ZHANG Wei-dong

(DepartmentofThoracicSurgery,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China)

Objective To detect the levels of serum thymidine kinase-1(TK1) before and after125I seed implantation for non-small cell lung cancer(NSCLC),and to investigate the significance of TK1 detection in evaluation of treatment outcomes of125I seed implantation.Methods Forty-eight patients with pathologically confirmed NSCLC received CT-guided implantation of radioactive125I seeds,and were followed up for 6 months after treatment.Chest CT was regularly performed,and the outcomes were evaluated according to the response evaluation criteria in solid tumors.Venous blood samples were collected 3 days before treatment and 1,2,3 and 6 months after treatment to measure the levels of serum TK1.Results All patients successfully completed125I seed implantation therapy.After 6 months of follow-up,9 patients(18.7%) had complete remission(CR),27 patients(56.3%) had partial remission(PR),7 patients(14.6%) had stable disease(SD),and 5 patients(10.4%) had progressive disease(PD).The total effective rate was 75.0%,and no death occurred in all patients.Serum levels of TK1 decreased 1,2,3 and 6 months after treatment in all patients(P<0.05).Compared with SD and PD groups,serum TK1 levels decreased in CR and PR groups at all time points(P<0.05).Furthermore,the differences in TK1 levels were significant between CR group and PR group after treatment(P<0.05).However,differences in TK1 levels were not significant among different time points after treatment(P>0.05).Conclusion Radioactive125I seed implantation can inhibit and kill tumor cells,and can be used as an effective treatment for middle-late stage NSCLC.Serum TK1 levels can reflect postoperative condition,and TK1 detection has a high sensitivity in the assessment of early curative effect.Therefore,serum TK1 can be used as an evaluation indicator of treatment outcomes of125I seed implantation for NSCLC.

non-small cell lung cancer; radioactive125I seed; thymidine linase-1; efficacy evaluation

2016-07-18

李磊(1982—)，男，碩士，主治醫師，主要從事胸部腫瘤及胸部創傷的臨床研究。

R734.2

A

1009-8194(2017)01-0037-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.015