腸道微生物調(diào)控腸道腫瘤的相關(guān)性研究進展

楊立娜,朱力杰,王 勃,馬 濤

(渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院,生鮮農(nóng)產(chǎn)品貯藏加工及安全控制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心,遼寧錦州 121013)

腸道微生物調(diào)控腸道腫瘤的相關(guān)性研究進展

楊立娜,朱力杰,王 勃,馬 濤*

(渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院,生鮮農(nóng)產(chǎn)品貯藏加工及安全控制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心,遼寧錦州 121013)

腸道微生物與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),一直是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物學(xué)和食品安全等多個領(lǐng)域的研究熱點。由于腸道微生物的種類、機體腫瘤類型及其研究方法多樣化,所以目前腸道微生物與腫瘤的關(guān)系尚未完全明晰。文章對近幾年國內(nèi)外關(guān)于腸道微生物與腫瘤發(fā)生抑制的關(guān)系及其分子機理等相關(guān)研究文獻進行了梳理,以期為腸道微生物防治腫瘤提供參考。

腸道微生物,腫瘤調(diào)控,腸道腫瘤,益生菌

人體表及與外界相通的腔道中寄居著數(shù)以萬億的不同種類的微生物,其中78%的微生物存在于大腸和小腸,即腸道菌群[1]。腸道菌群與宿主形成共生關(guān)系,通過參與宿主體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)(糖類、脂肪和蛋白質(zhì))的代謝(分解、消化與吸收),促進腸上皮生長發(fā)育和調(diào)控宿主免疫防御來維持宿主的生理健康。正常生理狀態(tài)下,腸道菌群與宿主、外界環(huán)境間維持一種動態(tài)的生態(tài)平衡,此時腸道菌群的結(jié)構(gòu)、種類、數(shù)量保持相對穩(wěn)定。隨著宿主飲食習(xí)慣、心理壓力的改變以及免疫功能障礙、抗菌藥物的治療和環(huán)境變化等,腸道微生態(tài)平衡會被打破,從而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),此時潛在的有害菌種大量繁殖,產(chǎn)生硫化氫、乙醛、酚類等有毒的代謝產(chǎn)物,誘導(dǎo)腸黏膜炎癥或直接導(dǎo)致腸道細胞DNA 損傷,從而促進一系列疾病的發(fā)生,如腸易激綜合征、炎癥性腸病、糖尿病、肥胖和腫瘤等[2-5]。近些年研究發(fā)現(xiàn)[6-7],腸道菌群除了誘導(dǎo)結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展外,其有益菌還參與腫瘤相關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制腫瘤的生長,因此本文綜述了腸道微生物促癌抑癌的相關(guān)性研究進展,以期為腸道微生物防治腫瘤提供新的思路。

1 腸道微生物

1.1 腸道微生物的組成與代謝

擬桿菌(Bacteroides)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳酸菌(Lactobacillus)及梭狀芽孢桿菌(Clostridiumprazmowski)等厭氧菌是腸道的優(yōu)勢菌,其中數(shù)量最多的雙歧桿菌是腸道最主要的益生菌,具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)作用,對大腸桿菌(Escherichiacoli)等潛在致病菌生長起拮抗作用,與其他厭氧菌一起構(gòu)成生物屏障,阻止致病菌的入侵和定植;腸球菌與腸桿菌等兼性厭氧菌是腸道的非優(yōu)勢菌群,若與其它腸道菌群呈動態(tài)平衡時,會與免疫系統(tǒng)相互作用保持穩(wěn)定狀態(tài),構(gòu)成宿主的生物屏障,若菌群平衡失調(diào),則對人體有害;變形桿菌(Proteusbacillusvulgaris)和假單胞菌(Pseudomonadaceae)等病原菌侵入宿主體內(nèi)后直接破壞機體的結(jié)構(gòu)和功能。

腸道內(nèi)的雙歧桿菌和大腸桿菌等可以利用膳食纖維產(chǎn)生維生素B、維生素K、葉酸和氨基酸等,為人體提供營養(yǎng)物質(zhì)。碳水化合物和蛋白質(zhì)等經(jīng)腸道菌群降解發(fā)酵后的主要代謝產(chǎn)物為短鏈脂肪酸(醋酸、丙酸、丁酸、次級膽汁酸等),95%的短鏈脂肪酸被結(jié)腸吸收用于維持腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)與平衡[8],其中丁酸鹽能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細胞凋亡并抑制癌癥發(fā)生,主要通過超活化p300介導(dǎo)的細胞因子/連環(huán)蛋白信號途徑以及借助p21 WAF1抑制組蛋白H3乙酰化來發(fā)揮作用,另外還可以抑制硝胺和過氧化氫對結(jié)腸細胞基因毒作用[9-10]。

代謝產(chǎn)物還包括CO2,甲烷,氨氣,硫化氫,吲哚等,其中大部分屬于有害物質(zhì),被腸壁吸收后在肝臟解毒。如果腸道菌群失衡,導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物大量產(chǎn)生,長期以往,會造成肝臟疾病[11-12]。Venkatesh[13]卻發(fā)現(xiàn)吲哚丙酸與孕烷受體相互作用后通過TLR4信號調(diào)控腸粘膜完整性,進而抑制炎癥性腸道腫瘤。

1.2 膳食成分對腸道微生物的影響

隨著不同人群膳食習(xí)慣和營養(yǎng)元素攝入的改變,人體內(nèi)腸道微生物的種類、數(shù)量和動態(tài)平衡也發(fā)生了顯著的變化,這也許是當今社會腫瘤肆意發(fā)生的一個潛在因素。膳食多酚通過結(jié)合或破壞微生物細胞膜選擇性地抑制致病菌的生長,促進雙歧桿菌等有益菌的生長[14]。低聚果糖和低聚半乳糖都能夠增加雙歧桿菌、普拉梭菌(Feacalibacteriumprausnitzii)等有益菌的豐度,抑制病原菌生長,減少腸道炎癥的發(fā)生[15]。糖化牛血清白蛋白可以顯著提高腸道擬桿菌和梭狀芽孢桿菌等有害菌數(shù)量,抑制雙歧桿菌和直腸真桿菌(Eubacteriumrectal)等有益菌的繁殖[16]。關(guān)于膳食脂肪類成分對于人體腸道菌群的影響研究較少,大部分處于實驗動物水平:高脂飲食引起小鼠腸道擬桿菌、柔膜菌(Hymenoscyphus)、直腸真桿菌、雙歧桿菌等有益菌豐度顯著下降[17];n-6多不飽和脂肪酸可以降低擬桿菌和厚壁菌的數(shù)量,破壞小鼠腸道平衡,通過添加魚油可以改善小鼠腸道失衡[18];在高脂飲食中適當添加益生元和低聚糖等有助于恢復(fù)腸道菌群平衡[19]。因此控制高脂高蛋白飲食可以改善腸道微生態(tài),避免腸道炎癥和結(jié)直腸癌等多種疾病的發(fā)生。

2 腸道菌群與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究進展

2.1 腸道菌群失調(diào)誘發(fā)腫瘤

微生物群落的組成和結(jié)構(gòu)的變化改變了腸道菌群的穩(wěn)態(tài),進而調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[20]。早期研究報道稱腸道菌群與大腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切,無菌環(huán)境下IL-10缺陷鼠和TCRβ/p53雙基因敲除鼠沒有出現(xiàn)大腸癌,這就證明大腸癌的發(fā)生與腸道菌群密不可分[21]。眾所周知,慢性炎癥會發(fā)展成腫瘤,因此炎癥性腸病的存在增加了大腸癌的發(fā)病風(fēng)險。產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌(ETBF)分泌的毒素,通過與結(jié)腸上皮細胞結(jié)合刺激細胞粘附因子E-cadherin(腫瘤抑制蛋白)裂解,引發(fā)結(jié)腸炎[22]。此外,大腸桿菌和糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)定植的IL-10缺陷小鼠都患上結(jié)腸炎,但是大腸桿菌定植的IL-10缺陷小鼠出現(xiàn)了結(jié)腸癌,糞腸球菌定植的IL-10缺陷小鼠并未出現(xiàn)結(jié)腸癌[12];由散發(fā)性結(jié)直腸癌小鼠糞便菌群定植的悉生鼠腫瘤的發(fā)病率也明顯提高[5]。關(guān)于腸道菌群失調(diào)誘發(fā)結(jié)直腸癌的研究相對較多,這些研究發(fā)現(xiàn)有助于我們了解結(jié)直腸癌發(fā)病的分子機理,提早預(yù)防癌癥發(fā)生。

2.2 分子機制

擬桿菌、具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)和大腸桿菌等誘發(fā)大腸癌主要通過引起腫瘤微環(huán)境的炎癥狀態(tài)[23-24]和產(chǎn)生致癌物質(zhì)[12]兩種途徑。關(guān)于腫瘤所在微環(huán)境的炎癥狀態(tài),一些研究報道稱具核梭桿菌產(chǎn)生粘附因子FadA并借助其粘附于腸上皮,FadA與腸上皮細胞的鈣粘附蛋白E(E-Cadherin)結(jié)合并致其磷酸化水平升高,β-鏈蛋白(β-Catenin)磷酸化水平降低,激活轉(zhuǎn)錄增加促炎基因(TCF和NF-κB)和致癌基因(Myc和Cyclin D1)表達,增加炎癥反應(yīng)并激活促腫瘤反應(yīng)信號通路,誘發(fā)大腸癌(圖1)[23-27];結(jié)直腸癌患者大腸桿菌NC101的聚酮合酶(PKS)基因和ETBF毒素基因表達高于健康人,主要是由于慢性腸道炎癥誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào),大腸桿菌異常增殖進入宿主腸上皮細胞,釋放PKS和ETBF毒素,導(dǎo)致腸上皮功能被破壞,進而誘發(fā)結(jié)直腸癌[11-12];高豐度的擬桿菌和厚壁菌增加了趨化因子CCL20、CXCL1,促炎因子IL-17a、IL-23、IL-8,損傷因子MMP-13和生長因子SERP1基因表達,而CXCL1增加結(jié)直腸癌細胞的存活,并促進腫瘤血管生成[28-30](表1)。

圖1 具核梭桿菌誘發(fā)大腸腫瘤可能的分子機制模式圖[27]Fig.1 Potential mechanisms of Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis[27]

到目前為止,腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)癌癥發(fā)生發(fā)展的研究已經(jīng)從動物水平發(fā)展到臨床水平,腸道菌群失調(diào)引發(fā)的炎癥反應(yīng)是大腸癌發(fā)生的重要因素,致病菌釋放的有毒代謝產(chǎn)物也無疑雪上加霜,促進了癌癥的發(fā)生[7-8,31]。既然腸道菌群失調(diào)的危害如此之大,那么促進有益菌的繁殖、恢復(fù)菌群平衡也許可以改善腫瘤微環(huán)境降低腫瘤的發(fā)生,減少有毒代謝產(chǎn)物的排放最終達到治愈腫瘤的目的。

表1 腸道微生物促癌或抑癌的分子機制Table 1 Molecular mechanism of gut microbiota cancer-promoting and-inhibiting

3 腸道菌群與腫瘤抑制的研究進展

3.1 腸道益生菌抑制腫瘤

一些腸道微生物可以保護宿主對抗結(jié)腸癌,主要通過代謝產(chǎn)物、誘導(dǎo)免疫耐受和戰(zhàn)勝致病菌等途徑來完成[4,32-33]。早期研究表明,腸道益生菌(如雙歧桿菌)有抗癌性,主要通過抑制腫瘤細胞的增殖和降解腸內(nèi)致癌物來抵抗癌癥[34];還可以產(chǎn)生抗氧化劑,降低結(jié)腸pH,直接預(yù)防癌變的發(fā)生[35]。有研究顯示,益生菌形式的持久治療或高纖維飲食可以影響腸道菌群,進而提高了通過改變腸道微生物種類控制腫瘤的可能性[36-37]。例如,益生菌(乳酸桿菌和干酪乳桿菌Lactobacilluscasei)治療8周后,輕度和中度潰瘍性結(jié)腸癌活躍期患者臨床活動指數(shù)評分明顯提高[31];雙歧桿菌菌株養(yǎng)樂多和低聚半乳糖共同治療1年后,輕度和中度潰瘍性結(jié)腸癌患者臨床癥狀明顯改善,髓過氧化物酶的數(shù)量、糞便中類桿菌的數(shù)量以及糞便pH都顯著降低了[38]。在結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的小鼠模型中,干酪乳桿菌可以通過抑制IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進而抑制結(jié)腸炎相關(guān)癌癥,并且伴隨著腸道菌群失衡的改善[39]。

近些年來隨著研究的不斷深入,腸道菌群對腸外腫瘤(肝癌和乳腺癌)也有一定程度的改善。香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院研究者報道稱新型益生菌混合物prohep抑制了肝癌HCC的生長[7]。美國阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者報道稱腸道菌群多樣化程度與絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病密切相關(guān),機體腸道菌群多樣化程度高增加了體內(nèi)雌激素代謝產(chǎn)物存留量,降低絕經(jīng)后女性患乳腺癌的風(fēng)險[6]。

3.2 分子機制

目前益生菌抑制結(jié)腸癌的分子機制主要有兩種,一是益生菌通過下調(diào)結(jié)腸癌細胞ErbB2和ErbB3分泌,降低轉(zhuǎn)錄因子E2F-1和周期調(diào)控蛋白cyclin D1的表達,從而阻斷腫瘤發(fā)展密切相關(guān)的ErbB信號通路,抑制腫瘤細胞的生長;二是益生菌通過抑制結(jié)腸上皮細胞Toll樣受體4(TLR4)的表達減少炎性因子TNF-α的產(chǎn)生,阻斷TLR4介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路拮抗大腸癌的發(fā)生[40-41]。

最近香港大學(xué)研究員于PNAS雜志上報道了益生菌治療腸外腫瘤的分子調(diào)控機制,稱新型益生菌混合物prohep主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群增加有益菌豐度,釋放抗炎因子IL-10,并降低促炎因子IL-17及其上游免疫T細胞Th17等代謝產(chǎn)物的表達,進而阻止炎癥和腫瘤血管生成[7](表1)。到目前為止,關(guān)于腸道微生物抑制腫瘤的分子機制還不完全清楚。

到目前為止,益生菌參與腫瘤抑制的分子機制的大部分研究都是從抗炎因子出發(fā),從而減少腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)進而抑制腫瘤的生長。原癌基因激活也是腫瘤發(fā)生的一個重要因素,也許可以通過激活抑癌基因來調(diào)控機體反應(yīng)[42],最終達到消滅腫瘤的目的。

4 腸道微生物對腫瘤臨床預(yù)后的影響

腸道微生物除了參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展外,還對腫瘤患者治療的臨床預(yù)后有一定作用。Wei等[43]研究發(fā)現(xiàn),具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)、脆弱擬桿菌(BacteroidesFragilis)和柔嫩梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)是結(jié)直腸癌預(yù)后的生物標志物,而且主要通過增加炎癥反應(yīng)來加重患者的預(yù)后情況,其中預(yù)后較差的結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中具核梭桿菌和脆弱類桿菌的豐度較高,而預(yù)后較好的結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中柔嫩梭菌的豐度高。高豐度的具核梭桿菌增加了炎癥因子TNF-β、β-catenin和NF-κB的表達,高豐度的脆弱擬桿菌增加了炎癥因子COX-2、MMP-9和NF-κB的表達,可以識別高危患者的菌血癥[43]。不同的腸道微生物組合可以預(yù)測結(jié)腸癌的發(fā)生,而且改變腸道微生物的種類可以改變結(jié)腸癌的發(fā)生[20]。腸道微生物對腫瘤預(yù)后的影響將是未來發(fā)展的一個有益的研究方向。

5 展望

腸道菌群失調(diào)與平衡可以誘導(dǎo)或緩解腸道炎癥反應(yīng)并釋放不同的代謝產(chǎn)物,調(diào)控腫瘤血管生成、細胞增殖或凋亡,最終促進或抑制腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展,所以深入研究腸道微生物促癌抑癌的分子機理將是腫瘤防治與研究的重點。目前關(guān)于腸道微生物與結(jié)直腸癌的體內(nèi)外研究相對較多,而與腸外腫瘤的關(guān)系缺乏全面、系統(tǒng)的探究,知之甚少。因此,在結(jié)直腸癌方面,我們還應(yīng)該探尋腸道微生物的多樣性組成,細菌分布與疾病分期的關(guān)系以及與結(jié)直腸癌相關(guān)的微生物標志物,以便為癌癥患者提供精準的預(yù)防與治療服務(wù);在腸外腫瘤方面,我們應(yīng)該尋找與腸道微生物有關(guān)的不同腫瘤類型,探討癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制以及開發(fā)新的特效藥,以期為癌癥患者提供有效的預(yù)防治療手段。近年來,隨著人們對健康的要求不斷提高,益生菌食品及相關(guān)保健品也大量出現(xiàn),這不僅增加了人們對有益菌生理功能的認識,而且為通過調(diào)節(jié)腸道微生物來預(yù)防腫瘤奠定了基礎(chǔ)。

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[40]Ma E L,Choi Y J,Choi J,et al. The anticancer effect of probiotic Bacillus polyfermenticus on human colon cancer cells is mediated through ErbB2 and ErbB3 inhibition[J]. Int J Cancer,2010,127(4):780-790.

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[42]Sun T,Liu S,Zhou Y,et al. Evolutionary biologic changes of gut microbiota in an ‘a(chǎn)denoma-carcinoma sequence’ mouse colorectal cancer model induced by 1,2-Dimethylhydrazine[J]. Oncotarget,2016,[Epub ahead of print].

[43]Wei Z,Cao S,Liu S,et al. Could gut microbiota serve as prognostic biomarker associated with colorectal cancer patients’ survival? A pilot study on relevant mechanism[J]. Oncotarget,2016.[Epub ahead of print].

Advance in research of the relationship between gut microbiota and intestinal tumor regulation

YANG Li-na,ZHU Li-jie,WANG Bo,MA Tao*

(College of Food Science and Technology,Bohai University,National & Local Joint Engineering Research Center of Storage, Processing and Safety Control Technology for Fresh Agricultural and Aquatic Products,Jinzhou 121013,China)

Gut microbiota was closely related to tumor development. It had been a hot topic in many fields of basic medicine,biology and food safety. Due to the diversity of gut microbiota species,tumor types and research methods,there was not a clear relationship between gut microbiota and tumor. Therefore,in order to provide reference for gut microbes treat tumor,the recent paper about relationship between gut microbiota and tumor development and molecular mechanism were described.

gut microbiota;tumor regulation;intestinal tumor;probiotics

2016-09-29

楊立娜(1987-)，女，博士，講師，主要從事食品營養(yǎng)與腫瘤防治研究，E-mail:398510872@qq.com。

*通訊作者:馬濤(1962-)，男，博士，教授，主要從事糧油與植物蛋白工程研究，E-mail:matao-09@163.com。

國家自然科學(xué)基金青年基金項目(31601510)。

TS201

A

1002-0306(2017)07-0371-05

10.13386/j.issn1002-0306.2017.07.063