利用CYP2C19基因分型指導經皮冠狀動脈介入術后個體化抗血小板治療1例

馬良鵬　唐靜宜

【摘 要】 目的 探討CYP2C19基因分型在個體化抗血小板治療中的作用。方法 回顧1例經皮冠狀動脈介入手術后的抗血小板治療的案例。結果 通過患者基因型，疾病等因素分析經皮冠狀動脈介入術后血栓形成的風險性，并參與藥物治療和藥學監護，為臨床實施個體化抗血小板治療提供用藥參考。討論 通過CYP2C19基因分型為患者實施個體化抗血小板治療，保障患者用藥安全、有效。

【關鍵詞】 經皮冠狀動脈介入術 氯吡格雷抵抗 基因多態性 個體化抗血小板治療

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）是臨床常見病和多發病。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention， PCI）是目前治療ACS最為有效的手段，而血小板聚集是PCI術后發生缺血性并發癥的重要原因。因此，患者術后需要接受抗血小板治療。然而，即使成功實施PCI術后并給予阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，仍有5%～30%的患者發生不良心血管事件[1]。支架內血栓形成是PCI術后嚴重并發癥之一，其發生率約為1%～5%[2]。本文通過回顧1例藥師參與PCI術后抗血小板治療的案例，分析血栓發生的風險性，并從遺傳學角度對患者實施個體化抗血小板治療。

1 病例概況

患者，女，61歲，因“右下肢無力1天”入院。有高血壓病、紅斑狼瘡、糖尿病、腦梗史，服用左旋氨氯地平片、門冬胰島素30注射液、紛樂、硫酸氫氯吡格雷片治療，自訴血糖平素控制欠佳。2015年10月5號在外院行PCI術，術后患者一直服用硫酸氫氯吡格雷片（75mg， qd）、阿托伐他汀鈣片（20mg， qd）。1d前，患者突發右下肢無力。

入院查體：體溫36.5 ℃，血壓130/80 mmHg，心率72 次/min，雙肺呼吸音清，心律尚齊，未聞及明顯雜音。心電圖：竇性心律，ST-T改變。頸部血管彩超：雙側頸總動脈粥樣斑塊形成。頭頸部CTA：1. 頸部血管多發動脈硬化，局部管腔輕度狹窄；2. 所示顱底動脈環諸血管動脈硬化表現。心臟彩超：左房稍大，二、三尖瓣反流（輕度），左室舒張功能減退。胸片：心影呈主動脈型。顱腦CT：右側額葉、右側半卵圓中心區腦梗塞灶，部分病灶趨向軟化。實驗室檢查： CYP2C19基因型檢測：該患者基因型為*2/*3（636 GA， 681 GA）。其余實驗室檢查未見明顯異常。

入院診斷：腦梗死、高血壓病、二型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后、系統性紅斑狼瘡、高脂血癥。

2 治療經過及藥師干預

患者入院后給予氯吡格雷片（75mg， qd）抗血小板治療、阿托伐他汀鈣片（20mg， qd）調脂穩定斑塊、普羅布考（0.5g， bid）抗氧化、血塞通（0.4g， qd）擴管改善循環、依達拉奉（30mg， bid）抗自由基、單硝酸異山梨酯片（60mg， qd）改善冠脈循環，琥珀酸美托洛兒緩釋片（47.5mg， qd）降低心肌耗氧，門冬胰島素30注射液（12U， qd）及伏格列波糖（0.2mg， tid）控制血糖。臨床藥師認為，該患者為PCI術后，其基因CYP2C19為慢代謝型，表現為氯吡格雷抵抗，遂建議調整為其他抗血小板藥物如普拉格雷或替格瑞洛。醫生采納藥師的建議，將抗血小板治療方案調整為替格瑞洛片（90mg， bid）。藥師建議關注患者用藥后消化道不適癥狀及出血表現，醫囑采納。繼續治療4d后，患者病情平穩給予出院。

3 討論

3.1 血栓形成的風險因素

年齡、糖尿病、肥胖、吸煙、性別、合并用藥等均與氯吡格雷抵抗相關，進而導致心血管事件的發生。謝婧等[3]研究認為，年齡大于70歲是1年內多次行PCI術的獨立風險因素（P<0.05）。糖尿病患者由于長期血糖升高導致血管內皮損傷，體內前列環素合成減少及血栓素A2合成增加導致血小板聚集功能增強，是PCI術后支架內血栓形成的獨立風險因素。該患者有高血壓、高血脂及糖尿病，這些因素均促成或增加患者PCI術后血栓形成的風險。

3.2 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗

由于近年來遺傳藥理學、分子生物學研究取得了長足進展，遺傳與藥物應答之間的關系也逐步被揭示，CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗存在明顯相關性[4]。氯吡格雷為前提藥物，CYP2C19將氯吡格雷代謝為有活性的代謝產物，CYP2C19基因多態性是導致氯吡格雷療效差異的重要因素。CYP2C19*2和CYP2C19*3是CYP2C19主要突變位點，其在亞洲人群中的突變頻率分別為30～50%和5%～10%。攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因者為CYP2C19慢代謝型，氯吡格雷體內活化速率降低、活性代謝產物減少、抗血小板活性降低，進而導致血栓復發，例如，FAST-MI多中心研究發現，CYP2C19*2、*3攜帶個體比非攜帶者心血管事件風險增加3.58倍；中國臨床跟蹤研究也顯示CYP2C19等位基因突變為增加PCI術后血栓復發風險。

3.3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷個體化用藥

研究發現，對于PCI術后患者，CYP2C19*2雜合突變個體使用3倍氯吡格雷劑量（225mg， qd）才能達到CYP2C19野生型標準劑量（75mg， qd）的抗血小板水平；CYP2C19*2純合突變個體即使使用4倍氯吡格雷（300mg， qd）也不能達到理想的血小板抑制水平，可能需要更換藥物。本案例中該患者長期使用氯吡格雷（75mg， qd）抗血小板治療，但其基因型為CYP2C19*2/*3（636 GA， 681 GA），氯吡格雷無法轉化為有效活性產物，導致患者血栓風險增加，因此，該患者腦梗死可能是由于氯吡格雷抗血小板治療無效導致，藥師遂建議其更換普拉格雷或替格瑞洛。

參考文獻

[1] 鄭曉玲. 雙倍維持劑量氯吡格雷對經皮冠狀動脈介入治療術后患者的影響[J].實用心腦肺血管病雜志， 2013， 21（6）：46-47.

[2] 張燕， 任藝虹， 周超飛， 等. 經皮冠狀動脈介入治療術后急性、亞急性支架內血栓形成的危險因素分析[J].中國循環雜志， 2013， 28（1）：17-20.

[3] 謝婧， 楊利萍， 胡欣. 50例老年冠心病患者1年內行多次PCI術影響因素的回顧性分析[J].中國藥物應用與監測， 2012， 9（6）：317-320，331.

[4] 楊利萍， 謝婧， 劉媱， 等. CYP2C19*2、*3基因多態性與氯吡格雷臨床療效相關性的系統評價[J].中國循證醫學雜志， 2012， 12（9）：1063-1070.

作者簡介：馬良鵬，藥師，碩士，主要從事個體化用藥方面的研究Tel：15871479459，E-mail：a176051469@163.com