基因科學新發現：所有密碼子都可能成為起始密碼子

高鵬

近幾十年來，那些與遺傳物質打交道的科學家能想到的就那么幾條基本規則。首先，DNA被“轉錄” 成信使RNA（mRNA），而mRNA被“翻譯”成蛋白質，這一過程對幾乎所有的生物學功能來說都是必需的。而有關這一“翻譯”過程的中心原則，科學家一直以為mRNA中只有少數幾個起始密碼子和三堿基序列才能觸發蛋白質的產生。但是，來自美國國家標準技術研究所的一組科學

家，在完成最近的一些測量之后，認為我們可能需要重新審視，并有可能改寫這一原則了。

這項研究是“計量學在生物學中的應用”聯合首創計劃的一部分，由美國國家標準技術研究所和斯坦福大學合作完成。該合作成形于2016年，其目標是：通過召集來自學術界、政府實驗室以及工業界的專家，進行團體合作調查研究，以推動生物測量科學的發展。這次合作得出的研究成果，于2017年2月21日發表在《核酸研究》雜志上。該研究成果證明至少有47個可能的起始密碼子，其中的每一個都可以指示細胞開始蛋白質的合成。人們之前認為，在64種可能的三聯體密碼子中，只有7種可以觸發蛋白質的合成。

“可能還有許多潛在的起始密碼子仍然沒有被我們發現，因為還沒有人能看到它們（作為起始密碼子起作用）。”論文的第一作者阿里爾·赫克特說。

20世紀五六十年代，科學家做出了很多關于DNA和RNA的初步發現，其中就包括起始密碼子。自此以后，這些觀點在世界各地的教科書中都被奉為對分子生物學規則的最現代的理解。

遺傳密碼通常是由四個字母——A、C、G和T（或U）——構成的字母序列來表示的。這些字母代表的分子單位，分別被稱為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤和胸腺嘧啶（對DNA編碼來說）或尿嘧啶（對RNA編碼來說）。在50年前，當時最好的研究工具發現，在大多數生物中只有寥寥幾個起始密碼子具有AUG、GUG和UUG的基因序列。在人類對基因的理解中，起始密碼子是極為重要的，因為它們標記著將RNA“翻譯”成特定氨基酸鏈（也就是蛋白質）的開始。

赫克特和他的同事杰夫·格拉斯哥、馬特·芒森在一次喝著咖啡、吃著百吉餅閑聊時，討論到了他們的另一位同事保羅·雅施克在重構一個病毒——phiX174——的過程中，經歷的那些失敗的嘗試。重構是用于研究基因組和識別必需基因時，對基因進行的一種重新編碼或重排。作為此類研究的一個部分，病毒phiX174可以被用于感染大腸桿菌細胞。雅施克用不應該開始“翻譯”過程的密碼子（AUA和ACG）取代了幾個基因的起始密碼子。但在實驗中，那些被刪除的基因仍然在表達。

赫克特開始思考一個似乎相當天真的問題：是雅施克的實驗結果出現錯誤了嗎？如果實驗結果是正確的，就表明這些密碼子不符合人們對起始密碼子的傳統描述，而且啟動蛋白質的“翻譯”進程具有不同的可能性。那該怎么辦？據他所知，從來沒有人系統地探索過“翻譯”是否可以從所有64個密碼子開始，也從來沒有人證明過你不能從任一密碼子開始蛋白質的“翻譯”過程。他們突然意識到，在對“密碼子是如何出人意料、毫無征兆地開始啟動”這一問題的理解上，主流觀點可能出現了問題。

“我們所有人都開始反問自己，是否曾經看到過這一現象。”赫克特說。在對有關這一課題的現有文獻做了進一步查閱后發現，答案是否定的。

不同于半個世紀以前的遺傳學家，該團隊和其他盯著細胞內部工作機制的同行們，現在擁有更強大的工具，其中就包括綠色熒光蛋白（一種源自水母，經人們改造而成的蛋白質）和納米熒光素酶（一種源自深海蝦，經人們改造而成的蛋白質）。在過去近十年中，不管是綠色熒光蛋白還是納米熒光素酶，都已經被優化到可以產生可用于對細胞進行深度探測的、非常強的發光信號。

“10年前，能夠進行這種測量的工具還是不存在的。”赫克特說。

美國國家標準技術研究所專門從事精密測量作業，而有關起始密碼子的挑戰，對該團隊有著無法抗拒的吸引力。通過使用綠色熒光蛋白和納米熒光素酶，該團隊檢測到，在大腸桿菌中，這個“翻譯”過程是從47個密碼子開始的。他們甚至推測，蛋白質的合成可能可以從所有64個密碼子開始。這個結果帶給我們的啟示可能會相當深刻，影響到我們有關生物學的理解。

斯坦福大學教授、該團隊成員兼顧問德魯·恩迪說：“我們想知道細胞內發生的一切，以便

我們能夠在分子水平上完全地理解生命，以便我們有更好的機會與生物學合作，共同繁榮。我們以為我們已經知道了規則，但事實證明，還有一個完全不同的DNA世界需要我們去了解。DNA的‘語法可能比我們想象的更加復雜。”

當然，該團隊也謹慎地說，這篇論文只是第一步，目前還不清楚有關其他生物的研究將會揭示些什么。

“在沒有進一步研究之前，將這些發現向外推廣或者應用于其他生物體時，我們需要格外小心。”赫克特說。他希望這篇論文能夠鼓勵或者激發其他研究人員探索這一課題，以找到更多的答案。

“可能所有密碼子都可以成為起始密碼子。”赫克特說。“我認為這僅僅是一個我們能否在正確的水平上測量它們的問題。”