嵌合抗原受體T細(xì)胞在白血病中的研究及應(yīng)用

王文媛，李莉娟，許麗麗，周 文，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

·綜述·

嵌合抗原受體T細(xì)胞在白血病中的研究及應(yīng)用

王文媛，李莉娟，許麗麗，周 文，張連生

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730030)

嵌合抗原受體T細(xì)胞是通過單抗識(shí)別腫瘤抗原，將抗原抗體的高親和性與T細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，通過非MHC限制性的方法特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。目前嵌合抗原受體T細(xì)胞CD19在治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)及慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中均取得了良好的療效。本文將嵌合抗原受體T細(xì)胞在ALL及CLL中治療進(jìn)展做一綜述。

白血病，T細(xì)胞;T淋巴細(xì)胞；嵌合素蛋白質(zhì)類

嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)T細(xì)胞療法是近年來發(fā)展非常迅速的一種新的細(xì)胞免疫治療技術(shù)。目前，CAR技術(shù)已從基本理論研究過渡到臨床應(yīng)用，在血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的治療上取得了顯著成績(jī)。本文將CAR-T技術(shù)在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)及慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的治療進(jìn)展做一介紹。

1 CAR-T作用機(jī)制

CAR-T療法是通過單抗識(shí)別腫瘤抗原，將抗原抗體的高親和性和T淋巴細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，構(gòu)建特異性CAR[1]。通過病毒載體、轉(zhuǎn)位子融合、電穿孔等方式[2]將編碼CAR的基因插入到T淋巴細(xì)胞使T淋巴細(xì)胞表達(dá)這種CAR，然后經(jīng)體外擴(kuò)增純化這種基因修飾過的T細(xì)胞，輸入到體內(nèi)。CAR-T在體內(nèi)特異性識(shí)別靶抗原，通過活化擴(kuò)增及分泌細(xì)胞因子，以非主要組織相容性抗原(MHC)限制性的方式特異性殺傷靶細(xì)胞[3]。同時(shí)CAR-T細(xì)胞不僅可識(shí)別蛋白質(zhì)抗原，也可識(shí)別糖類抗原[4]、蛋白多糖[5]、糖化蛋白[6]、神經(jīng)節(jié)苷脂[7]，擴(kuò)大了靶向抗原的范圍。理想的腫瘤靶抗原是僅表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，而不表達(dá)在正常細(xì)胞上，也不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，且為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)存活所必須，這樣就大大減小了CAR治療的選擇壓力[8]。

2 CAR的基本結(jié)構(gòu)及發(fā)展

目前，大多數(shù)CAR由胞外抗原結(jié)合區(qū)[由來源于單克隆抗體的輕鏈(VL)和重鏈(VH)組成， 中間由帶韌性的鉸鏈區(qū)連接形成單鏈抗體(singlechainfragmentvariable，scFv)]、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)組成[9-10]。第一代CAR-T將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復(fù)合物(ζ鏈)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合形成嵌合受體[11]。第二代CAR-T細(xì)胞加入了共刺激分子，如CD28，CD27，CD134(OX40)[12-13]，CD137(4-1BB)[14]，DAP10[15]。這些共刺激分子能提供不同的效應(yīng)功能，相比于第一代有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[10，16-17]。第三代CAR-T包含了更多的共刺激分子，以提高T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性、增殖性與存活時(shí)間，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放[18](圖1)。第四代CAR(又稱TRUCKs)，是在第三代CAR的基礎(chǔ)上增加了編碼CAR和(或)其反應(yīng)性啟動(dòng)子的載體，在轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下CAR產(chǎn)生有效信號(hào)，并能夠招募免疫系統(tǒng)其他成員，放大抗腫瘤免疫效應(yīng)[15，19](圖2)。

3 CAR-T在B系白血病治療中的應(yīng)用

目前，在CAR-T治療中已經(jīng)有很多靶抗原，雖然CD19不是最早提出的腫瘤靶抗原，但是目前研究最成熟的，很多臨床試驗(yàn)都是基于CD19進(jìn)行研究的。CD19可作為一種理想的靶抗原，因?yàn)樗杀磉_(dá)在大多數(shù)的B細(xì)胞惡性腫瘤上，包括B-ALL，CLL等，且不表達(dá)在造血干細(xì)胞上，即使消除所有的CD19+B細(xì)胞，臨床也是可治療的[20]，但潛在的缺陷是CD19的表達(dá)不是腫瘤發(fā)生所必需的細(xì)胞表型，同時(shí)表型變異及逃逸也在相關(guān)研究中被提到[21-22]。

3.1CAR-T在急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用 急性淋巴細(xì)胞白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。臨床結(jié)果顯示，CD19在治療急性淋巴細(xì)胞白血病中取得了良好的療效，甚至在復(fù)發(fā)難治和化療無效的患者中。

圖1 第一、二、三代CAR的結(jié)構(gòu)

圖2 第四代CAR/TRUCK的基本結(jié)構(gòu)

2011年來自MSKCC的Brentjens等[23]首次報(bào)道應(yīng)用CD19-CART治療1例ALL得到完全緩解。然后再次應(yīng)用CD19CAR-T細(xì)胞治療16例復(fù)發(fā)成人B-ALL[24]，行淋巴細(xì)胞清除后輸注CAR-T[25]，CR率達(dá)88%(75%MRD-)。所有的患者在輸注后的1～2周CAR-T的數(shù)量達(dá)到高峰，且在輸注后的2～3月仍可檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞[26]。2015年研究組再次納入33例成人B-ALL，在可評(píng)估的32例患者中，CAR-T輸注后CR率達(dá)91%，MRD陰性達(dá)82%，有趣的是，2例復(fù)發(fā)的患者CD19陰性。2013年來自賓夕法尼亞大學(xué)的Grupp等[27]首次報(bào)道應(yīng)用CD19CAR-T細(xì)胞(CTL019細(xì)胞)治療2例經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)治療后復(fù)發(fā)難治的前B-ALL患兒，輸注后CTL019細(xì)胞在患兒體內(nèi)擴(kuò)增超過1 000倍，并可在骨髓及腦脊液中檢測(cè)到。輸注后1個(gè)月外周血及骨髓CD19陽性細(xì)胞均被清除，且獲得骨髓形態(tài)學(xué)CR，MRD低于0.01%，其中1例基因水平持續(xù)緩解達(dá)9月，另1例則在緩解2月后復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)后的原始細(xì)胞不表達(dá)CD19，推測(cè)這可能是對(duì)CAR-T治療耐藥的原因。2014年Grupp等[21]將病例擴(kuò)大至30例，其中兒童25例，包括18例allo-HSCT后復(fù)發(fā)的B-ALL患者，進(jìn)一步證實(shí)了CAR-T細(xì)胞治療的良好療效，其CR率高達(dá)90%，在外周血、骨髓及腦脊液中均可發(fā)現(xiàn)CTL019細(xì)胞的擴(kuò)增。從長(zhǎng)期療效看，6個(gè)月的無事件生存率(EFS)達(dá)67%，總生存率(OS)達(dá)78%。NCI研究組運(yùn)用CD19CAR-T治療20例復(fù)發(fā)難治的ALL，14例患者達(dá)CR(70%)，其中12例MRD陰性，2例在輸注后3～5月復(fù)發(fā)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD19陰性[28]。2015年歐洲血液學(xué)會(huì)議上報(bào)道，48例ALL患者經(jīng)CAR-T治療后，可達(dá)94%的CR率及72%的DFS(6個(gè)月)[29]。

總之，多個(gè)研究組提出運(yùn)用CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)難治的B-ALL取得了良好的療效，在成熟的研究組中取得了88%～94%的CR率，但后期的隨訪很難進(jìn)行，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在緩解后接受了造血干細(xì)胞移植，無法準(zhǔn)確評(píng)估其治療效果。在未行造血干細(xì)胞移植的患者中，部分患者再次復(fù)發(fā)，首先可能與CD19陰性的白血病細(xì)胞有關(guān)，表明在治療過程中出現(xiàn)了免疫逃逸；其次，可能與體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的缺失有關(guān)，表明修飾的T細(xì)胞只能暫時(shí)地控制腫瘤細(xì)胞，而不能達(dá)到完全清除。

3.2CAR-T慢性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用CLL是主要發(fā)生在中老年的一種B淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，雖然目前提出很多靶向治療藥物及免疫治療的措施，但除了造血干細(xì)胞移植外，耐藥的發(fā)生使得其仍是一不可治愈的疾病。目前已有大量的臨床研究證實(shí)運(yùn)用CD19-CART治療復(fù)發(fā)難治的CLL取得了良好的臨床療效。

2011年P(guān)orter等[30]應(yīng)用第二代CD19-CAR-T細(xì)胞治療了3例CLL患者，其中2例CR，1例PR。研究結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞不僅能在體內(nèi)擴(kuò)增1 000倍以上，而且能在患者外周血和骨髓中保持治療活性達(dá)6個(gè)月，且發(fā)現(xiàn)部分CD19-CAR-T細(xì)胞以記憶T淋巴細(xì)胞形式存在，存活時(shí)間達(dá)3年之久，當(dāng)再次遇到CLL細(xì)胞時(shí)候能夠快速活化并發(fā)揮殺傷作用。2014年P(guān)orter等[31]在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中提到CD19-CAR-T治療CLL的OS率在35%～57%，所有反應(yīng)的患者CAR-T在體內(nèi)的存活時(shí)間達(dá)到4年。2015年運(yùn)用CD19-CAR治療14例復(fù)發(fā)難治的CLL，OS率達(dá)57%(8/14)，其中4例CR，4例PR，在反應(yīng)的這些患者中，CAR-T細(xì)胞可存活4年之久，最讓人欣喜的是，CR的4例患者M(jìn)RD持續(xù)陰性達(dá)4年之久[32]，此研究結(jié)果也被后來的其他學(xué)者在類似臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。2016年Fraietta等[33]提出在CLL患者中依魯替尼可增強(qiáng)CAR-T的功能及治療活性，因此兩者聯(lián)合治療CLL可能得到更好的臨床療效。

目前大多的臨床試驗(yàn)表明，CAR-T在體內(nèi)的增殖高峰時(shí)間約在輸注后的2周，但在體內(nèi)的存活時(shí)間差異較大，可能與CAR-T的結(jié)構(gòu)有關(guān)。對(duì)輸注后的CAR-T細(xì)胞的免疫表型進(jìn)行分析，在輸注后的早期可發(fā)現(xiàn)少量記憶細(xì)胞，在輸注的后期主要以記憶細(xì)胞的形式存在[30]，這說明在這些患者中，CAR-T細(xì)胞可產(chǎn)生持久的記憶細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。有些患者甚至可達(dá)4年之久的微小殘留病陰性，有治愈的可能。總之，不同的臨床試驗(yàn)均提出CAR-T治療CLL的有效性，但其都是小樣本，反應(yīng)率也相差較大，需進(jìn)一步優(yōu)化CAR-T的結(jié)構(gòu)使臨床療效得到進(jìn)一步的改善。

4 相關(guān)問題

雖然目前CAR-T是細(xì)胞免疫治療研究的熱點(diǎn)，其不僅依賴于CAR-T對(duì)于復(fù)發(fā)難治腫瘤的較高的CR率，還可能與長(zhǎng)期的緩解有關(guān)，其具有持久的抗腫瘤活性，但最短的緩解時(shí)間還未知。目前初始的CR率在不同的研究組不同，因?yàn)椴煌芯拷M采用不同的T細(xì)胞影響CAR的設(shè)計(jì)，不同的共刺激分子、基因轉(zhuǎn)染技術(shù)、臨床設(shè)計(jì)以及不同的患者腫瘤負(fù)荷，導(dǎo)致臨床結(jié)果的差異。同時(shí)，因?yàn)槌扇伺c兒童胸腺功能和T細(xì)胞亞群的差異及免疫衰老，這可能解釋了為什么CAR-T在兒童中有更好的療效。

通常CAR-T在CLL患者體內(nèi)的存活時(shí)間長(zhǎng)于ALL，但ALL的CR率高于CLL[34]，且相比于ALL的細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokinereleasesyndrome，CRS)，CLL的嚴(yán)重程度明顯低于ALL，這可能有以下幾個(gè)原因，首先來源于CLL的CAR-T細(xì)胞因?yàn)楸旧鞹細(xì)胞的功能紊亂而導(dǎo)致功能異常[35-36]；其次，需要進(jìn)一步明確CAR-T進(jìn)入淋巴結(jié)與骨髓的能力是否相同；此外T細(xì)胞抑制受體的免疫抑制作用，免疫抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，不同類型免疫細(xì)胞的產(chǎn)生都可能不同程度地影響CAR-T的療效[37]，使得CLL細(xì)胞可能處于抑制CAR-T功能的腫瘤微環(huán)境中。還可能與CLL持續(xù)表達(dá)的抗原特點(diǎn)及其腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的差異有關(guān)[31]。

對(duì)于運(yùn)用CAR-T治療后的B-ALL再次復(fù)發(fā)的患者目前仍然是很棘手的問題。CAR-T細(xì)胞的活性及持久性的降低導(dǎo)致B-ALL中CD19的原始細(xì)胞仍存在，可通過進(jìn)一步優(yōu)化CAR-T的設(shè)計(jì)、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，使產(chǎn)物最大化來發(fā)揮殺傷作用，從而進(jìn)一步提高反應(yīng)率。第二代及第三代即可通過更強(qiáng)地激發(fā)T細(xì)胞的持久性而避免了復(fù)發(fā)。但是對(duì)于CD19陰性的原始細(xì)胞，其無法通過CA19-CART治療，單一的靶向抗原在腫瘤抗原變異或缺失的時(shí)候無法靶向治療。Haso等[38]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用CD19-CART治療的B-ALL中，有2例患者的原始細(xì)胞CD19陰性，而CD22持續(xù)陽性，遂可通過設(shè)計(jì)CD19-CD22-CART治療這類患者。聯(lián)合CD19和CD22設(shè)計(jì)的CART可能避免腫瘤抗原的變異或缺失所導(dǎo)致的治療無效，但需要進(jìn)一步的研究。再者，CAR-T治療能否成為異基因造血干細(xì)胞移植的橋梁，是一個(gè)開放性話題。目前對(duì)于復(fù)發(fā)難治的B-ALL，異基因造血干細(xì)胞移植是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但因復(fù)發(fā)難治患者的高腫瘤負(fù)荷使得其無法立即行造血干細(xì)胞移植，CAR-T可使這些患者達(dá)到2次甚至3次緩解，使得患者可再有機(jī)會(huì)進(jìn)行移植，從而取得良好療效。

總之，雖然CAR-T免疫治療在B-ALL及CLL患者中取得了較好的療效，但不同研究組之間臨床療效的差異、治療后復(fù)發(fā)以及治療過程中細(xì)胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)的處理仍是CAR-T廣泛應(yīng)用于臨床前亟需解決的問題。應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化CAR的設(shè)計(jì)，革新基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，選擇理想的效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)還需合理的臨床設(shè)計(jì)，尋求新的腫瘤靶抗原，克服免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤組織的趨化功能，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增能力，以進(jìn)一步提高CAR-T的免疫治療療效，從而為患者提供更大的收益。

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張連生，Email:zhangliansheng@medmail.com.cn

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1004-583X(2017)04-0347-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.019

2017-02-14 編輯:武峪峰