精準醫(yī)學：打開通往未來生命科學的大門

宋潔

肖桂山，2014年底大連理工大學引進的海外高端人才專家，制藥科學與技術(shù)學院藥理學學科帶頭人；主要研究方向為胰腺腫瘤分子分型與分子生物學。現(xiàn)兼任中國醫(yī)師協(xié)會臨床精準醫(yī)療專業(yè)委員會首屆執(zhí)行委員（AMPMC）。科學無國界，科學家就是要用自己的特長讓更多人受益

2014年底，遠在美國的肖桂山接到一通來自大洋彼岸的國際長途，打來電話的是有“中國核醫(yī)學之父”之稱的王世真院士，他鄭重地向肖桂山發(fā)出了回國發(fā)展的邀請。

這一通電話讓肖桂山平靜的內(nèi)心掀起了波瀾。身為中國著名生物化學家鄒承魯院士的關門弟子，肖桂山在20年前博士畢業(yè)后被恩師推薦到了美國留學深造，一下子就在異國他鄉(xiāng)扎下了根。從博士后到助理教授.到副教授，到終身教授，肖桂山在國際最前沿的科研殿堂里間出了自己的一番天地。

20年來，他專注于從事癌癥（乳腺癌、胰腺癌）基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝質(zhì)組學、醫(yī)學大數(shù)據(jù)、生物信息學及藥物信息學等方面的研究。曾任國際多個大型組學與臨床應用研究機構(gòu)的成員，包括擔任美國國立健康研究所/癌癥研究所（NIH/NCI）癌癥早期診斷研究信息網(wǎng)絡（EDRN）資深研究員及癌癥早期精準診斷生物標記物研發(fā)中心負責人、由斯坦福、哈佛、康奈爾、加州大學等機構(gòu)聯(lián)盟組織的大型國際合作研究計劃MPCCSC以及全球生物標記物發(fā)現(xiàn)與驗證聯(lián)盟中心的項目負責人等，先后發(fā)表學術(shù)論文100多篇，SCI引用6000多次，在國際學術(shù)會議上做大會報告或特邀報告80余次。獲得4項創(chuàng)新診斷藥物美國專利授權(quán)，三個生物標記物已在美國臨床進入分子個體化診斷。

這一系列的頭銜和成績，即便是在人才濟濟的美國本土科學家中也不常見，足以證明肖桂山在美國取得的成功和影響力。沒有人相信正處于事業(yè)黃金期的他會放棄在這里的一切而選擇回國去“冒險”，然而肖桂山的決定卻讓所有人都大跌眼鏡，他毫無猶豫地接受了來自中國的邀請，與大連理工大學簽約成為了他們引進的海外高端人才專家。

肖桂山坦言：他目睹了這些年來中國科技界對于人才的渴求和招募，越來越多重量級的海外人才紛紛回國去發(fā)展，這些戰(zhàn)斗在科研第一線的人才在歸國的同時也把國際標準和國際前沿思想帶回了國內(nèi)。盡管身在國外多年，但是和國內(nèi)一直保持著聯(lián)系與合作，也一直深切關注著國內(nèi)的生命科學這一領域的發(fā)展。雖然身份轉(zhuǎn)換.自己已經(jīng)加入了美國籍.但是肖桂山時刻沒有忘記自己是個土生土長的湖南伢子，一直想把自己的畢生所學和之前做過的專利帶回來，為更多的同胞服務。肖桂山表示，科學是沒有國界的，科學家應該把自己能做的事情做好，用自己的特長去幫助更多的人受益。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的白皮書預測全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長的態(tài)勢，由2012年的1400萬人逐年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達到2400萬人，其中中國將占全球總量的21.9%。中國癌癥的發(fā)病率和死亡率都超過了世界平均水平，大量臨床數(shù)據(jù)顯示，大部分的腫瘤患者在目前的影像學檢查確診時，已喪失了治療的最佳時機。就算接受治療，所承擔的經(jīng)濟負擔也往往拖垮了整個家庭。

肖桂山每每看到這種情況都非常的痛心，感覺自身背負著一種強烈使命感，最近這些年來，伴隨人類基因圖譜的繪制完成、基因突變和疾病關系認識的深化，精準醫(yī)學正向人們走來，從根據(jù)基因突變“同癌異治”或“異癌同治”到藥物基因組學，腫瘤，已經(jīng)成為精準醫(yī)學的主戰(zhàn)場之一。“精準醫(yī)學使醫(yī)療診斷更準確，治療更有效，”肖桂山向記者解釋道，“做到精準預警、預防、診斷、用藥，做到防大于治，可以實現(xiàn)通過早期體檢，檢查有沒有癌癥，是什么癌癥，即使患者有相同癥狀、患相同疾病，也能根據(jù)每個人的不同特征進行治療，為患者選擇最可能獲益、副作用最小、花費相對低的治療，想盡一切辦法要做到讓人的壽命延長。”

精準醫(yī)學，人類醫(yī)學史上的一場深刻變革

肖桂山在2014年發(fā)起并領導了大型國際合作研究MPCCSC計劃的研究。MPCCSC聯(lián)盟致力于通過廣泛的國際合作，開展涵蓋癌癥代謝組學和蛋白質(zhì)組學特征譜與分子之間的相互作用網(wǎng)絡研究，確立代謝表現(xiàn)型、基因型以及細胞表型之間互作關系，以達到個性化精準用藥。肖桂山回國后，繼續(xù)通過MPCCSC研究計劃與美國國家健康研究院（NIH）癌癥研究所（NCI）、加州大學洛杉磯、加州大學戴維斯以及肯德基大學代謝研究中心合作，旨在驗證中國人群癌癥代謝表型、基因型以及細胞表型之間互作關系，以達到個性化精準分型及用藥。

肖桂山所領導的大連理工大學團隊，與國際上多個知名科研機構(gòu)建立了長期穩(wěn)定的合作關系。希望通過搭建這些國際平臺，實現(xiàn)更有效的國際合作研究，使臨床早期癌癥檢測和藥物干預的生物標記物分子分型成為國際精準醫(yī)學標桿。

肖桂山目前主要的研究方向是精準醫(yī)學領域，是人類醫(yī)學史上的一場深刻變革，被看成是生物經(jīng)濟時代的新引擎，將影響和改變未來的醫(yī)療、藥物研發(fā)和臨床實踐。很多疾病的診斷和治療將會取得突破性進展。所以，當下許多國家都把精準醫(yī)學作為新一輪國家科技競爭的戰(zhàn)略制高點，從而使精準醫(yī)學進入了一個高速發(fā)展的新階段。

在美國，奧馬巴政府推出精準醫(yī)學計劃，將其上升為國家戰(zhàn)略，在2016年投入2.15億美元推動精準醫(yī)療發(fā)展；在英國，也推出了針對癌癥和罕見病患者的“十萬人基因組計劃”；在法國，投資6.7億歐元啟動基因組和個體化醫(yī)療項目“法國基因組醫(yī)療2025”，計劃在未來10年將法國打造成世界基因組醫(yī)療領先國家。

精準醫(yī)學的優(yōu)勢之一體現(xiàn)在疾病的早期預防。同樣以腫瘤為例，對各類腫瘤年輕和（或）有家族史的患者，進行基因?qū)W專科評估和檢測，并進一步嚴密腫瘤篩查甚至預防性手術(shù)，可顯著降低攜帶致病基因患者的罹癌風險。比如大家熟知的好萊塢明星安吉麗娜·朱莉，她本人目前并未患腫瘤，但她攜帶BRCA1致病基因突變，這一突變使她分別有80%和40%的風險罹患乳腺癌和卵巢癌。盡管乳腺和卵巢切除不能使其癌癥風險完全消除，但卻下降至5%以下。她的例子是精準醫(yī)學在遺傳性腫瘤中的典型應用，即根據(jù)基因突變結(jié)果，進行腫瘤篩查和預防性手術(shù)。

毋庸置疑，精準醫(yī)學計劃將帶來一場醫(yī)學界變革。在我國，就在2016年的全國科技創(chuàng)新大會、兩院院士大會、中國科協(xié)第九次全國代表大會上，習近平總書記發(fā)表重要講話，他在談到“基礎科學突破”時談到了干細胞研究、腫瘤早期診斷標志物、人類基因組測序等話題。這說明，精準醫(yī)學，也已經(jīng)進入我國最高決策者的視野。

同時，中科院、科技部等部門先后公布同精準醫(yī)學有關的重大科研計劃、政策舉措，吹響了進軍精準醫(yī)學的號角，而以肖桂山為首的科學家們則責無旁貸地沖鋒在科研的第一線上。

就在2016年，肖桂山代表大連理工大學申請的“胰腺癌多藥耐藥代謝機制研究方向”成為Agi Hirshberg國際胰腺疾病資助的唯一境外國際項目。Agi Hirshberg國際胰腺疾病中心是由世界著名的社會活動家和慈善家Agi Hirshberg為紀念已故的美國著名政治家羅納德S.Hirshberg設立的，是國際最著名的專門資助胰腺疾病預防與治療的研究與管理機構(gòu)，該中心集中資助不同類型的胰腺疾病研究方向共4～5個，每年會從上百個國際一流研究所、世界著名大學申報的研究課題中篩選最優(yōu)者，平均該基金申報的成功率只有5%。而肖桂山團隊的成功申請足以證明他們在該領域的權(quán)威性和影響力。

在該項目里，肖桂山擬利用穩(wěn)定同位素示蹤法定量研究代謝網(wǎng)絡信號傳遞及基因型、表型間關聯(lián)來研究胰腺癌干細胞產(chǎn)生的多藥耐藥性。旨在從這一嶄新的視角和切入點來揭示胰腺癌在臨床治療中所遇到的最嚴重的障礙——化療藥的多藥耐藥性。其研究結(jié)果將為闡明胰腺癌的耐藥機制提供新思路，為胰腺癌的有效治療提供有力的科學依據(jù)。

肖桂山向記者介紹，目前這個項目的進展非常順利，初步成果已經(jīng)在不久前的日本仙臺胰腺癌國際會議以及2016年10月舉行的美國波士頓“第47屆美國胰腺癌協(xié)會年會”上進行了大會主題發(fā)言，取得了良好的反響。

甘做橋梁，打通產(chǎn)學研最后一公里

精準醫(yī)學是未來發(fā)展的方向，也是我國醫(yī)學發(fā)展的歷史機遇。肖桂山認為，開展精準醫(yī)學我們會比美國有更多的優(yōu)勢，最重要的一點就是病人多，這是很大的資源優(yōu)勢。但是他同時認為，就精準醫(yī)學而言，應該不是單個醫(yī)生的事，需要的是大規(guī)模的協(xié)作。“大協(xié)作、大數(shù)據(jù)庫、大標本庫、大樣本量、新技術(shù)”五大要素，在全行業(yè)范圍內(nèi)開展以臨床為主導的、多中心、多學科、大規(guī)模的合作才可以。

李克強總理在會議上指出“要加大科學成果的轉(zhuǎn)化率”，肖桂山對此深以為然。如何能讓具有創(chuàng)新性的研究成果迅速轉(zhuǎn)化為能夠被市場接受的產(chǎn)品，使其價值最大化，為社會所用，為老百姓帶來福祉，這一直是肖桂山念念不忘的事。

然而從目前來看，我國在生物醫(yī)學轉(zhuǎn)化方面存在非常大的難題，在肖桂山看來，最大的障礙來自于基礎科學家和應用科學家之間存在著一條鴻溝，兩方遙遙相望，卻無法聯(lián)通最后一公里的距離。不同領域的科學家想法不同，基礎科學家在做研究的時候不知道自己所做的成果對于臨床有什么指導意義，而臨床大夫?qū)τ诨A科學家的研究也存在著一定的認識誤區(qū)。

當然，這也不僅僅是國內(nèi)存在的問題，即便是在全球范圍內(nèi)處于精準醫(yī)療第一梯隊的美國也同樣如此。肖桂山介紹說，在美國，基礎研究成果的70%～80%也沒有轉(zhuǎn)化到應用中，而只是存在于數(shù)據(jù)庫內(nèi)。而我國的基礎理論更是太過薄弱，做出的新東西很難轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。

如何解決這一頑疾？肖桂山認為應該增加一個轉(zhuǎn)化機制，讓更多搞基礎研究的科學家了解臨床，擁有更多臨床經(jīng)驗，讓更多的臨床大夫和基礎科學家加強合作，學校人員走向企業(yè)，企業(yè)人員走向?qū)W校，兩者之間能夠有交集，有統(tǒng)一的標準。

在轉(zhuǎn)換醫(yī)學領域浸染多年的肖桂山一直想通過自己成立的研究中心可以起到這個橋梁作用，打通產(chǎn)學研的這最后一公里距離，把國內(nèi)的基礎研究發(fā)明更多更快地推向應用。

人才國際化，諾貝爾獎不再是夢想

在師從于恩師鄒承魯院士的時候，鄒先生就以嚴格著稱，要求自己國內(nèi)的學生必須國際化，肖桂山受益于此，所以今天的他對自己的團隊和學生同樣嚴格要求走國際化的發(fā)展路線。在肖桂山回國之前，大連理工大學的制藥學院僅僅成立了12年，不要說在國際上，就是同國內(nèi)同行對比，底子也相當薄弱。在他回來之后建立起分子藥理學這一研究團隊，推進學校相關學科的國際化進程。同時也為搭建以大連理工大學為核心的國際合作平臺，建設醫(yī)學及生命科學這一領域的國際型人才培養(yǎng)基地做了大量有力度的工作，他邀請國際著名科學家來校講學，并先后選派多名教師和研究生前往國外進修交流，竭盡所能地為培養(yǎng)團隊的國際視野創(chuàng)造條件。

目前肖桂山的研究中心團隊老中青相結(jié)合，形成了一個良好的梯隊。他堅持面向全球選擇人才，遴選的都是該領域的精英人物。習慣了美式思維模式的肖桂山在校領導的開明支持下，堅持相對獨立的科研體制以及體制內(nèi)的自由度最大化，給每一位科研人員創(chuàng)造良好的環(huán)境。

從美國到中國，肖桂山坦承，在硬件上，國內(nèi)和西方發(fā)達國家已經(jīng)幾乎沒有差別，唯一的差距在于軟件，即科研人員的學術(shù)思想和創(chuàng)新性，而這恰恰才是最關鍵的所在。在肖桂山的頭腦中，國家要成為一流的科技強國必須靠人，創(chuàng)新人才才是一個國家科研界最珍貴的資源。一流的儀器設備可以購買，一流的平臺可以打造，但離開一流的創(chuàng)新型人才，這一切都是空中樓閣和無源之水。

在2016年政府工作報告中，李克強總理又一次強調(diào)，創(chuàng)新是引領發(fā)展的第一動力。在肖桂山看來，科技創(chuàng)新源自于對知識的轉(zhuǎn)化程度。利用已知的知識去預測，并驗證對錯，這個過程就是創(chuàng)新的過程。創(chuàng)新的過程是實實在在的，而不是急功近利地炒作概念。

肖桂山認為這一切更應該從年青一代抓起，所以他對于學生的要求也是十分地嚴格。他遴選學生有三個要求，首先要有上進心，其次對于科學的熱愛，最后要具有獨立的思想。學生們要符合他的國際化要求.讓他們?nèi)H平臺上接受錘煉，因為肖桂山認為在全球一體化的今天，競爭不僅僅來自于國內(nèi)，要把眼光放遠，未來我們面對的必然是全球化的競爭，也只有能做到我們的科技力量帶動全球，強國夢才能得以體現(xiàn)出來。

每一位肖桂山的學生的第一堂課都是接受他的尊尊教誨，而核心的內(nèi)容只有十二個字：熱愛科學、相信科學、實事求是。而這，是肖桂山內(nèi)心認為成為科學家最重要的基本素質(zhì)。肖桂山要求學生們在實驗室中配備一個記錄本（正式本）和一個草稿本.而這個草稿本不能出現(xiàn)斷頁和涂改，也不能丟棄掉，更不可以瞞天過海，通過這個小小的細節(jié)就能反應他的思想，這就是他追求的科學的實事求是.讓學生們養(yǎng)成一個良好的習慣和良性循環(huán)的行為方法。

肖桂山說，我們中國人都是很聰明的，他的學生們更是其中的佼佼者，他自信在這種良好環(huán)境的持續(xù)培養(yǎng)下，把他們錘煉成為未來國際型的科學家，拿諾貝爾獎將是自然而然的事情。諾貝爾獎不應該再是我們嘴上講講的夢想，而是一個可執(zhí)行的長遠的目標和發(fā)展的方向。而肖桂山要做的是提供一個國際一流的科研平臺去讓這些年輕人快速成長，走向成功。

很多從海外歸國的科學家都出現(xiàn)過水土不服的不適感，有些人中途選擇了放棄或離開。但是肖桂山選擇了堅持，在度過了適應期之后，一切都開始好轉(zhuǎn)和順利起來。這一年，肖桂山明顯老了不少.兩鬢的白發(fā)也生出了許多，用他的話講，基本上沒有自己的業(yè)余時間，每天的事情排的滿滿當當，有時候連吃飯都顧不上。但是他依舊樂此不疲，他清楚.隨著全球人口老齡化的到來，健康更加成為人類面臨的重大課題，未來生命科學的繁榮將是時代發(fā)展的必然需要，而這也是實現(xiàn)健康中國國家戰(zhàn)略的重大歷史機遇。

機遇，總是留給做好準備的人的。而肖桂山和他的團隊成員們，早已經(jīng)準備好了。