迎接人參制藥新時代

黃健

“人參，亦名黃參、血參、人銜、鬼蓋、神草、土精、地精、海腴、皺面還丹。”李時珍在《本草綱目·草部》中對人參有著非常明確的記載，也對其藥用功效給予了肯定。自古以來，人參作為“百草之王”名不虛傳，我國人參主要產地集中在吉林省，僅這一省人參產量就占全國85%以上，在全球可達70%以上。

李平亞就身處這樣的吉林。身為吉林大學藥學院教授，他一直圍繞長白山特產人參、西洋參等名貴藥材，進行了詳細的基礎研究及創新藥物開發工作。和人參打了20多年交道，李平亞的事業生涯中有苦有甜，更有成就。

力量 以人參制藥樹立方向

在李平亞看來，人總要為自己、為家人乃至社會做出一些貢獻。勇于擔當，絕不妥協，富有“茍利國家生死以”的責任感，正是他所追求的。人參就給了李平亞這份追求的力量。

1983年，畢業于四川大學化學系的李平亞，在大學4年的熏陶與實踐下，逐漸對天然藥物研究與開發有了清晰的認識，求知欲令他下決心繼續深造，1995年，李平亞考取了沈陽藥科大學藥物化學專業，獲得博士學位。此后，李平亞一直在天然藥物的研究與開發領域潛心探索，特別是在人參皂苷結構修飾技術及以人參為基源的創新藥物開發領域如魚得水，目前，他在此領域的研究仍處于國際領先水平。

人參屬于多年生草本，主根肉質，多圓柱形或紡錘形，須根則多呈細長狀，與其他向陽植物不同，人參抗寒力極強，常年在寒冷、濕潤氣候下才能得以生存，最忌強光直射。所謂“物以稀為貴”，對生存條件要求極高的人參自身所含有的“貴”，就主要體現在它的藥用價值。《神農本草經》中認為，人參有“補五臟、安精神、定魂魄、止驚悸、除邪氣、明日開心益智”的功效，“久服輕身延年”。確實不假，經現代醫學研究及化驗分析表明，人參內含有一種名為“人參皂苷”的化學物質，上面提到的所有功效幾乎都歸功于它，它對調節人的中樞神經系統、強心、抗疲勞、調節物質代謝等有明顯功效，對治療神經系統、心血管系統、內分泌系統及生殖系統的多種疾病也起到了決定性的作用。

有了前人的基礎，李平亞更加信心十足，對天然藥物的研究與開發也有了新展望。工作以后，李平亞帶領8名博士、4名博士后及10名碩士從事人參以及西洋參的研究，先后承擔了國家及省部級項目多達10余項，收獲頗豐。他對人參、西洋參的不同部位化學成分進行了深入的研究，很快就有了新發現——新人參皂苷（元）30余個；他繼續趁熱打鐵，開展了有關人參入血成分的研究，發現了能夠使人參發揮作用的物質基礎；此外，李平亞對人參皂苷結構修飾的研究也有涉獵，他的研究使稀有人參皂苷轉化達到了工業化水平，并開發出一系列以人參為基源的創新藥物；與此同時，李平亞從人參的不同部位分離并鑒定的人參皂苷共49個，包括新人參皂苷（元）10個。他成功合成了偽人參皂苷GQ、偽人參皂苷HQ和偽人參皂苷DQ新化合物，不僅生物活性顯著增強，還有效地提高了人參的藥用價值；李平亞完全掌握了將達瑪烷型人參皂苷手性轉化奧克梯隆型人參皂苷的關鍵技術：他創新性地采用自主篩選的手性試劑，將達瑪烷型人參皂苷Rg3轉化為奧克梯隆型偽人參皂苷GQ，控制C20、C24位均為S構型，轉化率達到90%以上，產品純度也高達98%以上，實現完全工業化生產的目的更是指日可待。

李平亞的研究不止停留在發現階段，他還將研究成果成功應用于臨床治療。在人參化學成分研究與新藥研制方面，李平亞開發的抗癌、降糖、心血管和促智等創新藥物取得了良好成績，共獲得一、二、四類創新藥物臨床13項，并且均開展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。其中，偽人參皂苷GQ注射液（化藥1.1類，抗心肌缺血）對治療心血管疾病效果顯著，目前，李平亞已經完成Ⅰ期臨床研究，獲得了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究批件。另外，李平亞利用西洋參果總皂苷大孔樹脂純化關鍵技術，采用環境友好的水提一大孔樹脂純化關鍵技術，從西洋參果實中得到總皂苷大于55%的西洋參果總皂苷，并將其開發成為治療冠心病的制劑——洋參果冠心片，目前已經完成了Ⅲ期臨床研究，臨床療效顯著。由于他對人參及西洋參的突出研究成果，“西洋參活性成分的化學、藥理創新研究及其制劑（產品）的開發應用”獲得2001年遼寧省科學技術進步獎二等獎：“人參等長白山特產藥材的藥理活性研究與應用一西洋參果汁的應用與研究”獲得2005年吉林省科技進步獎三等獎：“人參、西洋參標準化及系列產品開發研究”獲得2009年吉林省科技進步獎一等獎；“國產西洋參中系列人參皂苷的化學及毒理學研究”獲得2013年吉林省自然科學學術成果獎一等獎。

但在眾多科研榮譽面前，李平亞也絲毫沒有放下自己手中的另一件武器——筆。他曾主編《人參皂苷NMR標準圖譜》一書，作為副主編參與《科學服用人參》的編纂及參編The Chemistry，Metabolismand Biological Actvities of GINSENG等5部人參專著。他還發表科研論文130多篇，其中SCI論文多達30余篇。目前，李平亞圍繞人參研究領域已申請發明專利近50項，其中35項已經獲得授權。

成長以人參皂苷結構修飾技術為使命

在李平亞的科研生涯中，人參皂苷結構修飾技術是其中的重要一筆。如今，人們對人參的化學成分及藥理作用研究已經比較透徹，但對入血后的代謝次級人參皂苷研究還有待進一步深入徹查。李平亞帶來課題組在人參皂苷的結構修飾、活性篩選及入血代謝成分的研究領域取得了豐碩成果。對此，他也一氣呵成地講述了取得的成果：李平亞通過結構修飾增加人參皂苷水溶性，提高生物利用度——將氨基酸等分子量小但極性大的基團引入人參皂苷。他還通過對20（S）-人參皂苷Rg3、Rh2、原人參二醇與氨基酸，包括Ala、Gly、Acetylphe、Acetyltry、Acetylpro、Arg、Lys、Asp、Glu反應，共合成了49個人-參皂苷氨基酸衍生物（新化合物），試驗結果表明，氨基酸引入人參皂苷分子后，水溶性明顯增強，有利于人參皂苷口服的吸收，入血后氨基酸水解掉，提高了人參皂苷生物利用度，拓寬了人參皂苷的應用前景。

李平亞通過結構修飾提高人參皂苷抗癌的生物活性，也獲得了新發現——他將脂肪酸引入人參皂苷，獲得了一批候選化合物。通過對20（S）PPD與脂肪酸，包括油酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、月桂酸反應.共合成了13個人參皂苷脂肪酸衍生物（新化合物），并通過體外MTT法進行了抗癌[人肝癌細胞（Hep-G2）、人肺癌細胞（A549）、人早幼粒白血病細胞（HL-60）]生物活性篩選，獲得有開發前景的候選化合物5個。

此外，李平亞首次通過結構修飾將達瑪烷型人參皂苷轉化為奧克梯隆型新皂苷。以對達瑪烷型人參皂苷Rg3、R h2、20（S）-PPD側鏈的氧化環合為突破，合成了西洋參特有奧克梯隆型偽人參皂苷GQ、HQ、DQ新化合物，獲得了偽人參皂苷GQ、DQ及HQ原料藥達到了工業化生產水平；以人參皂苷Rg2及人參皂苷Rh1為原料合成了西洋參特有成偽人參皂苷F11和偽人參皂苷T5，為將偽人參皂苷F11開發成神經保護制劑提供了物質上的保證。

與此同時，李平亞通過結構修飾關鍵技術，攻克了稀有活性人參皂苷的工業化生產的瓶頸難題。他通過對人參二醇組皂苷的結構修飾，獲得了具有抗癌活性的20（S）-人參皂苷Rg3、Rh2及20（S）-PPD的工業化生產技術，到達了工業化生產水平。從人參莖葉總皂苷制備20（S）-人參皂苷Rg3，控制C20位S構型不變，純度可達到98%以上，完全達到工業化生產的要求。

李平亞以足夠的耐心和嚴謹堅持下來，通過探討人參總皂苷在不同條件下的降解產物，并對其產物分別進行分離純化和結構鑒定，他終于獲得了生物活性更強的次級人參皂苷或新人參皂苷。

創新 以人參為基源的新藥物研制

“隨著人參有效物質的深入研究，尤其是人參皂苷結構修飾的創新性成果，不久將來會有一批人參創新藥物大品種面世，造福人類。”李平亞堅定地表示。

能夠如此肯定.離不開李平亞對宏觀發展的敏銳觸覺。早在“十一五”期間，我國就啟動了圍繞10類重大疾病的“重大創新藥物研制”重大科技專項，并計劃在15年內自主研制100個化學藥物、現代中藥和生物技術新藥。到了“十二五”期間，這一目標有了新變化——到2015年，使我國成為后期研發大國，2020年醫藥產業進入世界前3位。

如果能夠成功，就意味著將要完成中國從仿制藥為主變成創制藥為主的重大轉型變革，不僅一方面能夠最大限度地滿足人民防治疾病的需求，還能使我國的醫藥產業形成國際化產業。感受到“中國創新藥物時代”的東風，李平亞緊跟時代的大浪潮，在承擔“十一五”國家科技支撐計劃“人參皂苷Re片等以人參為基源的新藥創制”項目過程中，取得了4個1類化藥和1個4類中藥的集群科研成果。難能可貴的是，他還通過吉林華康藥業股份有限公司和吉林金森賽德藥業有限公司，為這些成果實現產業化走過了“最后一公里”。

在研究過程中，李平亞越來越堅定地認識到，中藥復方創新是中藥創新的主要途徑，人參則是創新藥物開發迎來的又一個轉折點。“20（S）-人參皂苷Rg3眼膏”的研究始于上世紀80年代，是以20（S）-人參皂苷Rg3為原料開發的化藥一類創新藥物，主要治療由單純皰疹病毒（HSV-1）感染引起的基質性角膜炎及虹膜炎。其藥理作用機理研究表明，20（S）-人參皂苷Rg3作用機理為藥物進入細胞或吸附于細胞表面，從而阻止病毒的吸附與侵入，同時具有刺激細胞產生干擾素等細胞因子來抑制病毒繁殖的功效。

在中醫里，活血化瘀是治療中風的重要治則之一，并已廣泛被臨床使用和實驗證實，尤其在中國，心腦血管病的患病率和死亡率都位居前列，狀況著實令人擔憂。而以西洋參果總皂苷為原料開發的中藥4類新藥“洋參果冠心片”，具有很好的治療心腦缺血/再灌注損傷與壞死作用，李平亞也一直認為其有望作為具有中國中醫藥特色的創新新藥，成為心腦血管疾病患者急用特效藥物。目前，“洋參果冠心片”已完成了Ⅲ期臨床試驗，并取得了良好的治療效果。

除了20（S）-人參皂苷Rg3外，李平亞看好的另一類新藥就是“偽人參皂苷GQ注射液”。顧名思義，它就是以偽人參皂苷GQ（簡稱PGQ）為原料開發的創新藥物，主要治療心肌缺血，并且具有多項自主知識產權，“它具有十分巨大的應用市場”，李平亞說。他認為，PGQ能夠明顯增加冠脈流量、心肌血流量和心臟指數；還可有效緩解冠脈痙攣所致的急性心肌缺血；在對降低異丙腎上腺素引起的ST斷抬高也有顯著功效。目前，偽人參皂苷GQ注射液已完成了Ⅰ期臨床研究，并于2016年5月獲得了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究批件，他與吉林華康藥業股份有限公司攜手向著預期目標又邁出了堅實的一步。

“一入科研深似海”，李平亞的科研征途上還有一個個目標等待他去實現，但不論會遇到什么，這一片“深海”都令他甘之如飴。未來，他仍會憑借國家發改委批準的“人參創新藥物開發國家地方聯合工程研究中心”及“吉林省人參創新藥物開發工程研究中心”等平臺，把對人參的熱愛杠在肩頭，靜待滿園花開。

專家簡介：

李平亞，1957年01月出生，現任吉林大學教授，博士生導師。吉林省第三批高級專家、第二批吉林省拔尖創新人才、第十批吉林省有突出貢獻的中青年專業技術人才；獲得201 4年度“科學中國人”等光榮稱號。還擔任人參創新藥物開發國家地方聯合工程研究中心及吉林省人參創新藥物開發工程研究中心主任。主要從事以人參為基源的創新藥物研究及產業化。

其中，李平亞承擔的“十一五”國家科技支撐計劃“人參皂苷Re片等以人參為基源的新藥創制”，取得了4個1類化藥和1個4類中藥的集群科研成果，在吉林省“吉林華康藥業股份有限公司”和“吉林金森賽德藥業有限公司”實現了科技成果產業化。他獲得過省科技進步獎10項，科技成果9項；授權發明專利55項，發明獎5項，發表論文260余篇，其中SCI 40篇，出版人參專著5部；培養博士研究生15名，碩士研究生55名。

在產業化項目方面，李平亞目前已經開發轉化4個1類化藥和1個4類中藥。他采用強堿高溫降解技術，從人參莖葉總皂苷制備20（S）-人參皂苷Rg3，控制C20位s構型不變，純度達到98%以上，實現工業化生產。此外，他掌握了將達瑪烷型人參皂苷手性轉化奧克梯隆型皂苷的關鍵技術：采用自主篩選的手性試劑，將達瑪烷型人參皂苷Rg3轉化為奧克梯隆型偽人參皂苷GQ，控制C20、C24位均為S構型，轉化率到達90%以上，產品純度達98%以上，實現了工業化生產。與此同時，李平亞還采用環境友好的水提大孔樹脂純化關鍵技術，從西洋參果實中得到總皂苷大于55%的西洋參果總皂苷，實現了工業化生產。