氨硫脲片治療喉結核的效果及對血清氧磷酶水平的影響

徐紅艷++高華++朱蕾

[摘要] 目的 觀察氨硫脲片治療喉結核療效及其對患者血清對氧磷酶（PON1）的影響。 方法 將2010年1月～2015年1月陜西省結核病防治院收治的76例喉結核患者隨機分為觀察組和對照組，每組38例。所有患者均給予常規抗結核治療，觀察組患者同時給予氨硫脲片治療，兩組療程均為6個月。治療后，觀察兩組療效及痰菌轉陰率。治療期間，觀察兩組咳嗽、充血水腫、咽喉腫痛及聲音嘶啞等癥狀的緩解時間。治療前、治療后第10、20、30、40、50及60 d分別檢測患者血清PON1水平。治療前后，分別檢測患者血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、總抗氧化能力（T-Aoc）及總抗氧化態（TAS）水平。觀察所有患者不良反應發生情況。 結果 觀察組總有效率及痰菌轉陰率分別為94.7%及68.4%，均明顯高于對照組（P < 0.05）。治療后，觀察組咳嗽、充血水腫、咽喉腫痛及聲音嘶啞等癥狀的緩解時間均明顯短于對照組（P < 0.05）。觀察組于治療20 d后PON1水平均明顯高于對照組（P < 0.05）。治療后，觀察組SOD、GSH-PX、T-Aoc及TAS均明顯高于對照組（P < 0.05）。所有患者均未出現嚴重不良反應。 結論 氨硫脲片治療喉結核療效顯著，可有效緩解患者癥狀，增加患者血清PON1水平，且安全性較高，值得進行深入研究。

[關鍵詞] 氨硫脲片；喉結核；對氧磷酶；氧化應激

[中圖分類號] R529.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（a）-0094-04

Efficacy observation of thioacetazone tablets in the treatment of laryngophthisis and its influence on the levels of PON1 in the serum of patients

XU Hongyan1 GAO Hua2 ZHU Lei3▲

1.Department of Internal Medicine-Tuberculosis，Tuberculosis Prevention and Control Hospital of Shaanxi Province， Xi'an 710100，China；2.Department of Quality Control and Prevention of Tuberculosis Prevention and Control Hospital of Shaanxi Province，Xi'an 710100，China；3.Department of Laboratory Tests of Tuberculosis Prevention and Control Hospital of Shaanxi Province，Xi'an 710100，China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of thioacetazone tablets in the treatment of laryngophthisis. Methods 76 patients with laryngophthisis from Jan. 2010 to Jan.2015 in the tuberculosis prevention and control hospital of Shaanxi province were randomly divided into observation group （38 cases） and control group （38 cases）.The regular antituberculosis therapy was given to the patients. The observation group was treated with thioacetazone tablets on the base of regular therapy.After the treatment， the effect， sputum negative conversion rate were observed. Before and after the treatment，the relief time of cough， congestion edema，swollen and painful throat hoarse were observed.Before and 10，20，30，40，50 and 60 day after treatment，the levels of PON1 in the two groups were evaluated. Before and after the treatment，the levels of SOD，GSH-PX，T-Aoc and TAS were detected in the two groups. The adverse reactions during treatment were observed. Results The total effective rate and sputum negative conversion rate were 94.7% and 68.4% in observation group were significantly higher than the control group （P < 0.05）.The relief time of cough，congestion edema， swollen and painful throat hoarse in observation group were significantly shorter than the control group（P < 0.05）.20 day after treatment， the levels of PON1 in the observation group were significantly higher than the control group （P < 0.05）.After treatment，the levels of SOD，GSH-PX，T-Aoc and TAS were significantly higher in observation group than the control group （P < 0.05）.And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in the two groups （P > 0.05）. Conclusion Thioacetazone tablets has significant efficacy in the treatment of laryngophthisis，could significantly improved the symptoms of patients， promoted the levels of PON1 and worth to the next study.

[Key words] Thioacetazone tablets；Laryngophthisis；PON1；Oxidative stress

喉結核是臨床最常見的一種耳鼻咽喉結核，主要由開放性的肺結核或支氣管結核等經氣道感染所致，少數患者可因外界結核桿菌吸入并接觸喉黏膜而致病[1-3]。盡管利福平等常規治療藥物對該疾病均具有一定的治療效果，但仍存在部分患者療效不佳等不足，還需進行優化治療[4-5]。氨硫脲片對結核桿菌具有較強的抑菌作用，多用于治療喉結核、腸結核等黏膜結核[6]。諸多研究結果顯示，對氧磷酶（PON1）作為一種重要的鈣離子敏感脂肪酶，其含量變化與結核病的發展密切相關[7]。盡管臨床對于結核病的探討極為廣泛，但相關研究主要集中在肺結核的治療等方面，對于喉結核治療的研究則較少，針對氨硫脲治療該疾病的臨床觀察更是鮮有報道。為此，本課題組采用氨硫脲片治療喉結核，并對患者治療過程中PON1含量進行動態檢測，期望為其臨床治療提供一定的實踐依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2015年1月于我院接收治療的76例喉結核患者作為研究對象，將上述患者平均分為觀察組及對照組。觀察組男26例，女12例；年齡18～60歲，平均（38.9±7.1）歲；病程12 d～1.1年，平均（2.4±1.2）個月；初治32例，復治6例；合并肺結核31例。對照組男25例，女13例；年齡19～58歲，平均（38.0±7.0）歲；病程11 d～1.0年，平均（2.3±1.0）個月；初治31例，復治7例；合并肺結核30例。兩組患者上述一般情況相比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 病例納入及排除標準

病例納入標準：（1）根據《肺外結核的診斷和治療》[8]中相關診斷標準，并結合影像學檢查及活檢病理檢查，確診為喉結核的患者；（2）痰抗酸桿菌檢查呈陽性的患者；（3）由我院倫理委員會批準，本人及其直系親屬均同意參與本項目，且簽署知情同意書的患者。病例排除標準：（1）合并晚期癌癥及嚴重肝腎損傷的患者；（2）藥物嚴重過敏的患者。

1.3 治療方法

所有患者均給予全身抗結核治療，初次治療患者方案為2HREZ/4HR，復治方案為3HREZ/6HR（R為利福平，E為乙胺丁醇，H為異煙肼，Z為吡嗪酰胺）。觀察組同時給予氨硫脲片（山東健康藥業有限公司；H37020444；批號2012110923及2014102501；規格：25 mg/片），最初每次1片，用藥1個月內逐漸增至每次4片，每日分2次服用?；颊忒煶叹鶠?年。

1.4 療效評價標準[9]

顯效：患者咳嗽及聲音嘶啞等臨床癥狀均基本消失，且可進行自由進食。有效：患者咳嗽及聲音嘶啞等臨床癥狀均得到好轉或部分消失，且可進流食。無效：患者臨床癥狀均無改善，且無法正常進食。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 觀察兩組治療期間痰菌轉陰情況 治療后分別檢測兩組患者痰菌轉陰率。

1.5.2 觀察兩組患者癥狀緩解情況 治療期間，分別觀察兩組患者咳嗽、充血水腫、咽喉腫痛及聲音嘶啞等臨床癥狀的緩解時間，本研究中緩解標準為患者上述癥狀基本消失，或呈現改善趨勢。

1.5.3 兩組患者血清PON1水平的動態檢測 于治療前、治療后第10、20、30、40、50及60天分別抽取患者靜脈血4 mL，分離血清，利用分光光度法檢測其中PON1的水平。

1.5.4 兩組患者氧化應激因子水平檢測 治療前后，分別抽取患者靜脈血4 mL，分離血清，利用酶聯免疫吸附法檢測其中SOD及GSH-PX水平，采用二甲酚橙法檢測其中T-Aoc及TAS水平。

1.6 不良反應觀察

治療期間，對所有喉結核患者出現的不良反應進行嚴密觀察。

1.7 統計學方法

利用SPSS19.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組患者痰涂片轉陰率比較

治療后，觀察組痰涂片轉陰率為68.4%（26/38），明顯高于對照組的52.6%（20/38），差異具有統計學意義（χ2=3.712，P < 0.05）。

2.3 兩組患者癥狀緩解情況比較

治療后，觀察組咳嗽、充血水腫、咽喉腫痛及聲音嘶啞的緩解時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組患者癥狀緩解情況比較（x±s，d）

2.4 兩組患者治療期間血清PON1水平的比較

治療期間，兩組患者血清PON1水平均呈明顯增高，觀察組于治療20 d后即明顯高于本組治療前及對照組同時期，對照組則于治療50 d后明顯高于本組治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.5 兩組患者血清氧化應激因子水平比較

治療前，兩組患者血清SOD、GSH-PX、T-Aoc及TAS水平均基本一致，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者血清上述氧化應激因子水平均明顯增高，差異有統計學意義（P < 0.05），且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應比較

治療期間患者均無嚴重不良反應，觀察組出現1例頭暈頭痛、1例輕度轉氨酶增高、2例腹痛腹瀉及2例惡心嘔吐，不良反應發生率為15.78%；對照組出現1例頭暈頭痛、1例輕度轉氨酶增高、1例腹痛腹瀉及2例惡心嘔吐，不良反應發生率為13.16%，差異無統計學意義（χ2=1.762，P > 0.05）。

3 討論

目前，全球結核病的發病率呈逐漸增長趨勢，喉結核的患病人數亦隨之增加[10-12]。絕大部分喉結核繼發于肺結核，由于肺結核患者的痰液一般較多，咳出前多滯留于喉室中，致病菌可通過黏液腺管破損處侵入喉部，從而引起喉結核[13-15]。病理檢查結果顯示，喉結核患者喉部黏膜可出現水腫，隨著疾病的進展，還可出現邊緣不整及潰瘍等，造成患者出現聲嘶及喉痛等癥狀[16-17]。氨硫脲是一種抗結核藥物，可阻礙分枝桿菌核酸的合成，抑制其增殖作用，此外，其還可通過與機體外環境中銅離子生成一種活性復合物，而該復合物可有效阻斷結核桿菌耐藥性基因的激活，從而降低其耐藥性，與其他抗結核藥物聯合用于喉結核、腸結核等粘膜結核的治療具有較好的療效，同時還可通過有效降低結核桿菌對其他抗結核藥物的耐藥性來增強綜合抗結核治療的效果[18]。最新研究結果表明，機體氧化應激作用與結核病的發展密切相關，結核桿菌感染人體后，可導致機體釋放大量活性氧物質，最終導致機體氧化-抗氧化系統平衡失調，但目前臨床尚未對該部分問題展開深入探討[19]。PON1則是一種常見的抗氧化酶，在機體處于高氧化應激的狀態下，可造成血清中的PON1含量降低，該蛋白與結核病之間的關系越來越受到重視，對其進行觀察可反映出疾病的進展情況[20]。

在本研究中，觀察組總有效率及痰涂片轉陰率均明顯高于對照組，且咳嗽等癥狀的緩解時間均明顯短于對照組，提示氨硫脲不僅可顯著提高患者治療效果，有效緩解患者癥狀。此外，觀察組患者治療20 d后PON1水平即明顯高于本組治療前及對照組同時期，提示氨硫脲可更快速的改善患者氧化應激紊亂，對促進疾病的恢復具有重要意義。進一步研究結果表明，治療后兩組SOD、GSH-PX、T-Aoc及TAS水平均明顯增高，且觀察組明顯高于對照組，提示氨硫脲可促進患者體內氧化與抗氧化平衡的恢復，減少由于結核病所導致的機體氧化應激損傷。然而本研究仍存在樣本量不足等諸多缺陷，后期還需通過加大樣本量及設置多實驗中心等措施予以完善。

綜上所述，氨硫脲片治療喉結核療效確切，可有效改善患者機體氧化應激紊亂，值得開展深入研究。

[參考文獻]

[1] Budu VA，Bulescu IA，Schnaider A，et al.A rare case of concomitant tuberculosis of the nose， paranasal sinuses and？larynx： clinical，histological and immunohistochemical aspects.A case report[J].Rom J Morphol Embryol，2015，56（2 Suppl）：833-836.

[2] Kurokawa M，Nibu K，Ichimura K，et al.Laryngeal tuberculosis： A report of 17 cases[J].Auris Nasus Larynx，2015，42（4）：305-310.

[3] Gandhi S，Kulkarni S，Mishra P，et al.Tuberculosis of larynx revisited：a report on clinical characteristics in 10 cases[J].Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2012，64（3）： 244-247.

[4] Reis JG，Reis CS，Da Costa DC，et al.Factors Associated with Clinical and Topographical Features of Laryngeal Tuberculosis[J].PLoS One，2016， 11（4）：e0153450.

[5] 朱慶斌.利福平與利福定短程治療初治菌陽肺結核的療效比較分析[J].中國醫藥指南，2013，11（15）：651-652.

[6] Falzon D，Hill G，Pal SN，et al.Pharmacovigilance and tuberculosis： applying the lessons of thioacetazone[J].Bull World Health Organ，2014，92（12）：918-919.

[7] 楊宏生，許錫榮，沈琪，等.莫西沙星對多重耐藥肺結核患者血清對氧磷酶活性及氧化應激指標影響研究[J].臨床肺科雜志，2016，21（4）：606-612.

[8] 王華鈞.肺外結核的診斷和治療[C]//浙江省醫學會結核病學分會第一屆學術年會論文匯編，2015.

[9] Pickhard A，Smith E，Rottscholl R，et al.Disorders of the larynx and chronic inflammatory diseases[J].Laryngorhinootologie，2012， 91（12）：758-766.

[10] 陳妍.莫西沙星聯合抗結核藥治療耐藥性結核臨床療效觀察[J].臨床肺科雜志，2013，18（2）：309-311.

[11] Turkes C，Soyut H，Beydemir S.Effect of calcium channel blockers on paraoxonase-1 （PON1） activity and oxidative stress[J].Pharmacol Rep，2014，66（1）：74-80.

[12] Hoa NB，Khanh PH，Chinh NV，et al.Prescription patterns and treatment outcomes of MDR-TB patients treated within and outside the National Tuberculosis Programme in Pham Ngoc Thach hospital， Vietnam[J].Trop Med Int Health，2014，19（9）：1076-1081.

[13] Gupta A，Nagaraja MR，Kumari PM，et al.Association of MDR-TB isolates with clinical characteristics of patients from Northern region of India[J].Indian J Med Microbiol，2014，32（3）：270-276.

[14] 王麗娜.不同霧化吸入方案治療喉結核的臨床效果與護理[J].河北醫藥，2013，35（20）：3194-3195.

[15] Kiakojuri K，Hasanjani Roushan MR.Laryngeal tuberculosis without pulmonary involvement[J].Caspian J Intern Med，2012，3（1）：397-399.

[16] Das S，Das D，Bhuyan UT，et al.Head and Neck Tuberculosis： Scenario in a Tertiary Care Hospital of North Eastern India[J].J Clin Diagn Res，2016，10（1）：4-7.

[17] 羅忠枚，夏小冬，崔玉彬，等.利福霉素類抗生素及其構效關系研究進展[J].中國抗生素雜志，2012，37（4）：308-319.

[18] Banerjee D，Bhattacharyya R.Isoniazid and thioacetazone may exhibit antitubercular activity by binding directly with the active site of mycolic acid cyclopropane synthase：Hypothesis based on computational analysis[J].Bioinformation，2012，8（16）：787-789.

[19] Hoa NB，Khanh PH，Chinh NV，et al.Prescription patterns and treatment outcomes of MDR-TB patients treated within and outside the National Tuberculosis Programme in Pham Ngoc Thach hospital， Vietnam[J].Trop Med Int Health，2014，19（9）：1076-1081.

[20] Dail MB，Pickin R，Crow JA，et al.The effect of in vitro dieldrin exposure on the rat paraoxonase 1 （pon1） promoter[J].J Biochem Mol Toxicol，2014，28（5）：224-231.

（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：王雪）