凍結肩現代醫學發病機制的研究進展

孫文博++張昶+王婧

[摘要] 本文介紹了凍結肩概念的形成過程及凍結肩的流行病學研究現況，回顧了凍結肩的四種主要發病機制：炎癥反應機制、纖維化機制、神經源性炎癥機制和內分泌機制。各機制之間相互關聯，并非完全獨立。但是，凍結肩的發病機制至今尚未完全闡明，因而，目前國際上尚未形成統一的治療方案。本文指出，臨床上應當結合凍結肩患者具體的癥狀體征和輔助檢查，靈活運用發病機制指導臨床治療，綜合運用抗炎、抗纖維化、軟組織松解術、調節內分泌等手段，減輕疼痛，改善肩關節活動度。

[關鍵詞] 凍結肩；現代醫學；發病機制；研究進展

[中圖分類號] R274.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（a）-0043-04

Advances in modern medicine research about pathogenesis of frozen shoulder

SUN Wenbo1 ZHANG Chang1▲ WANG Jing2

1.Department of Traditional Chinese Medicine， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049，China； 2.Scientific Research and Rducation Department， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049， China；

[Abstract] The paper introduce the formation and epidemiology study of frozen shoulder， gives a review of the four main pathogenesis： inflammation reactive， fibrosis，neurogenic and endocrine mechanism. Each of them are interact with each other. And also points out it should be combined with patient′s clinical signs， symptoms，concrete and assistant examinations， to guide the treatment due to different pathogenesis within the use of anti-inflammatory， anti fibrosis，soft tissue release technique or adjust endocrine， to relieve the pain and improve the activities of shoulder.

[Key words] Frozen shoulder；Modern medicine；Pathogenesis；Research progress

肩關節痛是骨傷科常見癥狀之一，尤常見于骨科、康復科、針灸科和推拿科。凍結肩在導致肩關節痛的疾病其中占有較高的比例。長期以來凍結肩與肩關節周圍炎相混淆，導致凍結肩患者未能得到及時正確的治療。本文將回顧凍結肩概念的形成過程及流行病學特征，復習凍結肩的四種主要發病機制，并結合凍結肩患者的病史、臨床表現、查體、影像學資料及生化指標的特點，探討相應的治療方法。

1 概念

1875年，Duplay[1]最早提出“肩關節周圍炎”（periarthrite scapulahumerale）。“肩關節周圍炎”包括了肩關節復合體多關節、多部位的病證，如肩峰下滑囊炎、岡上肌腱炎、肩袖撕裂、肱二頭肌長頭腱鞘炎、喙突炎、凍結肩、肩鎖關節病變等。“肩關節周圍炎”這個概念是模糊不清的。1934年，Codman[2]率先提出“凍結肩”（frozen shoulder），認為其臨床特點為：（1）位于三角肌止點附近的慢性疼痛；（2）沒有明確的壓痛點；（3）睡眠時無法向患側側臥；（4）肩關節上舉和外旋活動受限；（5）正常X線表現。“凍結肩”形象地描述了肩關節活動顯著下降的特征，自從被Codman提出后，就很快被骨科醫師接受。1987年，Neviaser[3]通過組織活檢發現凍結肩以“盂肱關節囊增厚、攣縮以及關節囊滑膜下層慢性炎癥和纖維化”為主要病理改變，提出“粘連性關節囊炎”。隨后，美國肩肘外科醫師學會將本病定義為“引起盂肱關節僵硬的粘連性關節囊炎”[4]。目前，國際上較常使用“凍結肩”與“粘連性關節囊炎”這兩個名稱。

2 流行病學

凍結肩好發于40～60歲的中老年人群，發病率為2%～5%，男女比例為3∶7；性別對疾病發生、發展和治療的影響尚不知[5]。單側發病者占70%～80%[6] ，左側與右側發病率無明顯區別，其中20%的單側發病患者對側肩關節會出現類似癥狀；雙側發病者占20%～30%[5]，約有80%雙側發病患者病情在五年內復發[7]。本病發病的高危人群主要有需要較長時間肩部固定者（外傷、手術、偏癱），或患有系統性疾病（糖尿病、甲狀腺疾病、心血管疾病或帕金森等）的患者。凍結肩患者中，2型糖尿病檢出率38.6%，糖尿病前期檢出率32.9%，糖尿病總體檢出率高達71.5%[8]，且伴發糖尿病的患者對治療的反應相對較差[9]。

3 發病機制

目前，凍結肩的發病機制還沒有完全闡明。主流學術觀點主要有以下四種，下面分別論述。

3.1 炎癥反應機制

1875年，Duplay[1]指出肩峰下滑囊炎癥、變性、粘連，是導致肩痛和活動受限的原因。1934年，Codman[2]將炎癥范圍從肩關節周圍縮小至肩袖肌腱，認為凍結肩是一種不明原因的肩袖肌腱炎，使炎癥機制理論進一步發展。2008年，Depalma[10]發現凍結肩肩關節周圍所有組織均存在低度炎性改變，且炎癥累及肩關節周圍肌腱活動，與肩關節活動受限的臨床表現相符。2012年，Lho等[11]研究發現，肩關節囊組織中IL-1α、IL-1β、TNF-α、COX-1和COX-2表達顯著升高，更有意義的是肩峰下滑囊組織中IL-1α、TNF-α及COX-2的表達也顯著增高。Hand GC等[12]，通過免疫組織化學檢查，發現病變組織中有大量炎癥細胞，如T細胞、B細胞、巨噬細胞等浸潤，證實了炎癥機制理論。

3.2 纖維化機制

Bunker TD等[13]發現凍結肩主要表現為旋轉間隙及肩關節囊的攣縮，原發性凍結肩的病理改變是纖維組織增生。肩關節MRI和超聲[14-16]均發現凍結肩喙肱韌帶與肩袖間隙處的關節囊明顯增厚；但是，肩關節鏡發現肩關節囊并無明顯粘連[17-19]。肩袖間隙處關節囊組織活檢則發現大量成纖維細胞增生并伴血管壁增厚[13]；Bunker等[13]還發現關節囊組織中I型和Ⅲ型膠原沉積，為纖維化機制提供了有力的論據。膠原也可能是誘發關節囊攣縮的重要物質。炎性因子表達水平的改變可能與炎性改變發展為纖維化相關[20]。凍結肩患者常常表現出疼痛癥狀先于肩關節活動受限出現，由此可推測在病程早期局部先出現炎癥反應，而炎性細胞所釋放的細胞因子誘導了成纖維細胞的聚集和增殖，導致纖維化的發生。凍結肩的發生發展與轉化生長因子β（TGF-β）及其受體的表達有關[21-22]，基質金屬蛋白酶家族（MMPs）也參與了疾病的轉歸過程[23]，可考慮應用TGF-β抑制劑[24-26]或MMPs合成抑制劑[23，27]來阻斷凍結肩的發生發展。

3.3 神經源性炎癥機制

凍結肩患者的疼痛機制目前還未明確。凍結肩患者的疼痛可能與降鈣素基因（CGRP）、P物質（Substance P，SP）、蛋白基因產物9.5（PGP9.5）和生長相關蛋白43（GAP43）等的表達上調相關[23]。PGP9.5和GAP43在凍結肩患者的肩關節囊組織中表達增高，提示肩關節囊組織中新生神經纖維增加，局部神經纖維增多[28]。PGP9.5表達增高提示局部神經纖維增多，GAP43在損傷神經及新生神經周圍的表達增高，新生的外周神經纖維增多的同時多引起機體致敏化，從而導致疼痛[29-32]。

3.4 內分泌機制

關節內及周圍組織中存在性激素受體，性激素水平異常可以引起骨關節病[33]。性激素水平異常可能與凍結肩存在相關性。凍結肩伴發糖尿病者治療效果多不佳，預后相對較差。2型糖尿病患者中凍結肩的患病率達29%，在胰島素依賴性糖尿病中更是高達36%[4]，而凍結肩的存在也多提示患者可能存在多種糖尿病并發癥[34]。糖尿病患者長期代謝紊亂，導致血管條件變差[35-37]，使肩關節因低灌注造成組織缺氧損傷，導致肌肉、關節等營養不良[38]，誘發疼痛、肌肉萎縮[39]，進而可導致凍結肩。同時，糖尿病性血管病變可導致關節面、關節囊破壞和骨質病變等[40]，誘發凍結肩。長期高果糖飲食喂養大鼠在出現類似2型糖尿病表現的同時，雙側盂肱關節活動范圍也均會下降，其中對外展90°位旋轉活動影響較大，與凍結肩臨床表現相符[41]。

4 發病機制對臨床的指導

炎癥反應機制學說，認為肩關節周圍組織，尤以肩峰下滑囊、肩袖間隙的炎性改變是凍結肩發病的主要特征。故患者多以肩關節前方疼痛為主訴，查體可見廣泛的壓痛點。治療上，可選取皮質類固醇激素關節腔注射，以迅速減輕局部炎癥，消除疼痛。口服類固醇激素雖然能夠短期改善癥狀，但部分患者停藥后反彈，故對疼痛嚴重的患者，推薦使用強的松，并采用遞減給藥方案[42-43]纖維化機制學說，認為本病以喙肱韌帶明顯增厚、肩袖間隙關節囊增厚為主要特征。病理檢查發現喙肱韌帶纖維化改變。

纖維化機制學說，闡明了患者肩關節活動受限，尤其是外展外旋受限的機制。治療上，應注重松解組織粘連，可配合針刀、關節鏡、麻醉下手法松解等療法，改善關節活動度。

神經源性炎癥機制學說，認為CGRP、P物質、PGP9.5和GAP43表達上調，引起、加重局部炎癥反應從而導致疼痛。此類患者往往疼痛劇烈，嚴重者靜息疼痛、因疼痛徹夜難眠。治療上，應注重消除炎癥、鎮痛、提高生活質量，可優先選擇神經阻滯。

內分泌機制學說，認為凍結肩的發生與激素水平關系密切。故凍結肩患者應當完善相關輔助檢查，尤其關注其激素水平及與內分泌相關的代謝指標水平。尤其重視對常見內分泌慢性疾病病史的采集，如糖尿病、更年期綜合征等。本類患者在給予對癥處理的基礎上，對其內分泌基礎疾病的治療十分重要。

各機制之間是互相促進，而不是相互獨立，他們共同促進了凍結肩的發生發展。急性期以炎性反應為主，因此早期患者疼痛劇烈，疼痛刺激傳入后感覺神經纖維軸突釋放神經肽增多，進一步加重了炎性疼痛，患者因疼痛劇烈，患側肩關節活動減少，繼而發生肩關節囊外纖維組織增生、關節囊增厚，最終關節活動度喪失。

5 小結

綜上，凍結肩的發病機制尚未完全闡明，治療方面尚未形成完全統一的治療方案。臨床上，醫師需根據患者實際病情，綜合運用多種手段，以達到迅速止痛，恢復患肩功能的目的。針灸、理療、推拿手法等治療方法，能夠改善局部血液循環及加強鎮痛的效果，對消除局部炎癥因子有積極作用；行針刀及軟組織松解術治療后的患者，應當在醫師指導下，積極行肩關節功能鍛煉，防止粘連的再次發生。

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（收稿日期：2016-10-20 本文編輯：杜雪）