交感—腎上腺素能神經系統與主動脈夾層的關系研究

唐政++程良昊+王志維

[摘要] 主動脈夾層是一種高致死率的血管疾病，而我們對于夾層的相關發生發展機制理解不足，夾層的形成、發展和破裂均無法通過可靠的藥物性治療來預防。一些研究顯示主動脈外膜成纖維細胞、膠原蛋白以及結締組織生長因子與夾層的發生發展密切相關，而交感神經-腎上腺素能系統能通過一系列機制調節這些因素，進而造成主動脈外層甚至中層的相關改變，從而影響夾層的發生發展。探索兩者之間的關系與聯系有望為主動脈夾層的病因學研究提供新的思路。

[關鍵詞] 主動脈夾層；交感-腎上腺素能神經；病因學

[中圖分類號] R543.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（a）-0031-04

Relationship between sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection

TANG Zheng CHENG Lianghao WANG Zhiwei▲

Department of Cardiovascular Surgery，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

[Abstract] Aortic dissection （AD） is a highly lethal vascular disease.Dissection formation，progression， and rupture cannot be reliably prevented pharmacologically because the mechanisms of aortic dissection are poorly understood.Some studies suggested that the following factors such as aortic adventitial fibroblasts，collagen and CTGF were closely related to formation and progression of the dissection，and the effect of sympathetic adrenergic system on these factors to regulate the dissection.To investigate the relationship between the sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection is expected to provide a new idea for the research on the etiology of aortic dissection.

[Key words] Aortic dissection；Sympathetic adrenergic system；Etiology

主動脈夾層定義：主動脈夾層（aortic dissection，AD），是一種嚴重的心血管系統疾病，死亡率極其高。通常認為發病基礎是主動脈壁中層結構的異常[1]，當中層平滑肌細胞發生退變、彈性纖維減少和發生囊性壞死時，中層結構受到破壞，其順應性降低，從而減弱了主動脈壁對血流切應力的抵抗力，易發生夾層。組織學上通常將主動脈管壁分為三層，分別為內膜（主要由內皮細胞構成）、中膜（主要由平滑肌細胞及細胞外基質構成）、外膜（主要由包繞的結締組織、分布的神經末梢、彈力膜等構成）。而目前對夾層的研究主要集中在中膜的相關結構改變以及相關調控機制上，但近些年來，有研究發現[2]主動脈外膜以及交感-腎上腺素神經系統對主動脈夾層的發生、發展起著重要的作用，本文結合文獻就主動脈外膜及交感-腎上腺素能神經系統與主動脈夾層發生的機制進行系統綜述。

1 血管外膜成纖維細胞的表型轉化以及與交感-腎上腺素能系統的關系

主動脈外膜成纖維細胞（aortic adventitial fibroblasts，AF）通常被認為是為中膜提供營養物質，以及為交感神經末梢和滋養血管提供一個支架的作用，然而，成纖維細胞在血管的損傷、應激下表現出獨特的組織學、生物化學、功能上的特性，尤其是向肌成纖維細胞（myofibroblasts）的表型轉化以及向血管內膜遷移，直接或者間接的參與了血管結構及其功能的調整。研究表明，在血管損傷后炎癥反應最早是起源于血管外膜，而其主要成分成纖維細胞分泌多種促炎性因子如IL-6、單核細胞趨化因子（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1）以及細胞外基質（extra-cellar matrix，ECM）的表達增加[3]。MCP-1又稱單核細胞趨化和激活因子（monocyte chemotactic and activating factor，MCAF）， 激活單核細胞和巨噬細胞后，上調了細胞粘附分子如integrin家族的表達和細胞因子IL-1、IL-6的產生，從而導致炎性細胞的聚集。巨噬細胞釋放的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解細胞外基質，破壞主動脈的中層結構，炎性因子促進外膜中成纖維細胞、巨噬細胞釋放活性氧家簇（reactive oxygen species，ROS），通過NADPH酶磷酸化激活p38 MAPK和JNK的途徑促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞（myofibrobla-sts，MFs）[4]，ECM的過度沉積、炎性趨化因子的表達以及炎癥細胞的聚集最早發生在血管外膜上，同時ECM的過度分泌、沉積也反過來也可以促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的表型轉化[5]。

肌成纖維細胞（myofibroblasts，MFs）是一種介于成纖維細胞和平滑肌細胞之間的獨特細胞類型，具有成纖維細胞的分泌細胞外基質的能力以及平滑肌細胞的收縮能力，所表達的α平滑肌激動蛋白（smooth muscle actin，α-SMA）具有一定的特異性，分化后的MFs還可以表達額外結構閾A（extra-domain A，ED-A）的纖維結合蛋白（fibronectin），而血管平滑肌細胞（smooth cell，SMC）不表達此蛋白，MFs釋放大量的ECM和大量的基質金屬蛋白酶[6]（matrix metalloproteinase，MMPs）以及組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs），破壞MMPs 與TIMPs之間的平衡，改變血管的結構及功能的完整性導致夾層的發生。事實上，MFs同樣可以來自于其他的細胞表型轉化，如SMC的分化、間質內皮細胞轉化（endothel-ialmesenchymal transition，EMT）的方式分化而來[7]，在主動脈瘤樣變的進展研究中發現，SMC的表型轉換以及凋亡都可以使得血管的收縮性喪失，而MFs的增加從某種程度上來可以補償血管的收縮性，是血管的一個自我修復作用，但是同時也造成了ECM的某些成分的水解以及過度沉積，改變了細胞外基質成分之間的比例（主要是collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ），從而改變血管的結構與功能[8]。

主動脈外膜分布著豐富的神經末梢（terminal nerve nerve fibers），交感神經興奮時，末梢可以釋放神經遞質去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。交感神經在主動脈外膜成纖維細胞的分泌功能及表型轉化中也有著重要的作用，在NA受體激活后，可伴隨α-SMA水平的提高，而α-SMA則是MFs的標記性蛋白，有學者在肝臟纖維化的研究中發現，NA通過去甲腎上腺素G蛋白偶聯受體的作用促進相關細胞的轉化為MFs，從而加劇肝纖維化的發生[9]，有研究表明，在聯合共培養下，PC12細胞可以明顯促進成纖維細胞向肌型成纖維細胞的轉化，成纖維細胞的表型轉化受到多重因素的影響[10]。已經有學者在對夾層患者的主動脈外膜交感神經張力及其纖維分布做了相關實驗研究，發現主動脈夾層患者交感神經張力較正常人明顯增高，而且神經纖維分布也叫正常人密集分布型[11]。

總之，近來許多研究都表明血管外膜成纖維細胞許多血管疾病的發生和發展有著密切的關系，對成纖維細胞表型轉化、分泌功能的激活、遷移等機制的深入研究，而交感-腎上腺素能系統可以對其調節以影響夾層的發生發展，在這一基礎上可以為防治主動脈疾病的方法上增加新的思路。

2 膠原蛋白以及與交感-腎上腺素能系統的關系

膠原蛋白（collagen），是主動脈細胞外基質的主要成份，其中collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ在血管中的作用也不盡相同，collagen-Ⅰ在血管中主要是起到增加硬度的作用，而collagen-Ⅲ在血管中主要是增加血管的延展性的作用[12]。膠原蛋白的過度沉積，尤其是collagen-Ⅰ的沉積造成血管外膜的纖維化，從而阻斷管壁的滋養血管，造成血管中層平滑肌細胞的壞死以及血管壁的硬化，從而增加主動脈夾層的易患性，因此合適比例的膠原蛋白對保持主動脈的完整性很重要[13]。膠原蛋白過度沉積，可以明顯的促進類成纖維細胞細胞的凋亡[14]。

近來通過動物實驗表明，增加Ang-Ⅱ的水平可以顯著增加交感神經末梢NA的釋放水平，通過一系列途徑增加MMPs的水平，降解包括膠原蛋白、彈力蛋白等在內的細胞外基質，從而加速夾層的進展[15]。在夾層的發生過程中，體循環中的Ang-Ⅱ的含量明顯上升，Ang-Ⅱ主要是通過直接和間接的兩個途徑來調節細胞外基質沉積及降解，直接的途徑主要是Ang-Ⅱ與其AT1受體發生特異性結合后，釋放炎性去化因子促進巨噬細胞等炎性細胞在主動脈外膜上聚集，從而觸發和加劇炎癥反應[16]。間接途徑，即通過激活交感神經元突觸前膜上的AT1受體，從而促進NA的釋放增加以及抑制其再攝取[17]，使得MMP-2和MMP-9在蛋白表達及mRNA的轉錄水平上都增加，通過對去交感神經化藥物的作用，從而下調MMPs的表達水平及mRNA轉錄水平[18]，以及對collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ作用不同從而改變了ECM成份之間的比例，造成主動脈結構、功能紊亂。

3 結締組織生長因子與交感-腎上腺素能系統的關系

結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一種新的富含半胱氨酸生長因子家族，最早研究發現CTGF在成纖維細胞趨化作用及有絲分裂作用，根據細胞的不同類型還可以在細胞增殖、分化、遷移中起到作用，CTGF的表達受到多種因子的影響[19]。對主動脈夾層臨床標本進行檢測，可發現CTGF蛋白表達水平及mRNA水平較正常組要顯著增高，而且在體外通過不同CTGF濃度處理的血管平滑肌細胞，所表達的細胞外基質水平（主要為collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ）也隨著CTGF濃度和處理時間的增加而增加[13]。

CTGF對血管結構的影響可以通過對血管壁中各種細胞分泌MMPs的水平來體現，如通過AP-2轉錄因子提高血管平滑肌細胞MMP-2的mRNA轉錄水平，加速對細胞外基質的降解，破壞細胞中層結構的完整性，導致動脈瘤、夾層的進展加劇[20]。另一方面CTGF還可以通過促進血管平滑肌細胞膠原蛋白的表達、沉積，從而改變血管結構及功能。Ang-Ⅱ可以通過血管平滑肌細胞上的AT1受體激活多種細胞內介質，從而提高血管平滑肌細胞的CTGF mRNA的轉錄水平，Ang-Ⅱ還可以通過對TGF-β的表達量的調節以間接調節CTGF的表達，表現出一種多重性調節方式[21-22]，因此在夾層形成前通過體內升高的Ang-Ⅱ所引起的CTGF表達量的增加來加速夾層的進展可能占優勢。

CTGF在炎性細胞的聚集中也起到重要作用，提高CTGF水平，促使MCP-1的大量表達進而造成巨噬細胞等炎癥細胞的聚集[23]。CTGF在平滑肌細胞的凋亡中也起到重要作用，一方面CTGF可以競爭性的與血管平滑肌細胞中的血小板衍生長因子受體（PDGF，促有絲分裂，修復損傷血管）結合，從而抑制平滑肌細胞的增殖，更重要的是CTGF可以激活半胱氨酸酶-3（caspase 3），CTGF激活此酶后誘導血管平滑肌細胞發生凋亡，促使血管中層結構的壞死、囊性變，導致夾層的發生[24]。對于CTGF可以促進主動脈中層平滑肌細胞細胞的凋亡，是否可以通過針對性的使用阻滯劑來控制主動脈夾層的進展是一個值得進一步研究的靶點。

CTGF與交感神經的興奮性也有一定的相關性，有研究表明心臟交感神經的興奮性高低與血漿中檢測到的CTGF水平高低呈正比關系，同時RAS系統的激活后可以釋放的Ang-Ⅱ通過激活AT1受體增加交感神經的興奮性，從而間接提高CTGF的表達水平，另外還可以直接通過Ang-Ⅱ來提高CTGF的表達水平[25]。

4 展望

綜上所述，主動脈夾層的發生及發展是多方面因素綜合作用的結果，目前的研究逐漸由原來集中于主動脈中層結構改變轉移到主動脈外膜上的改變上來，但是對于外膜上分布的交感神經末梢的研究較少，交感-腎上腺素系統對血管可通過多種途徑改變血管外膜細胞、細胞外基質的構成，從而改變主動脈外膜的結構，引發夾層的發生、發展，將交感-腎上腺素能神經系統與主動脈外膜的作用，作為主動脈夾層的發生發展中的作用新的研究點，通過對交感神經末梢及其神經遞質的分泌對主動脈外膜成纖維細胞的影響的研究，也必然對主動脈夾層的研究提供新的觀點，從而能夠在臨床上為主動脈夾層提供更好的防治方案。

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（收稿日期：2016-11-07 本文編輯：王雪）