抗NMDAR腦炎治療的研究進展

錢穎，曹秉振

(第二軍醫大學濟南臨床醫學院 濟南軍區總醫院，濟南250031)

抗NMDAR腦炎治療的研究進展

錢穎1，曹秉振2

(第二軍醫大學濟南臨床醫學院 濟南軍區總醫院，濟南250031)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種抗NMDAR抗體相關的自身免疫性腦炎，臨床癥狀多以神經精神癥狀為主。臨床主要通過典型的臨床癥狀結合腦脊液和(或)血清抗谷氨酸NR1免疫球蛋白G抗體陽性診斷。早期治療可明顯改善患者預后，但目前尚無統一治療方案。由腫瘤引發的抗NMDAR腦炎患者需先行抗腫瘤治療。一旦確認抗NMDAR腦炎，應立即開展免疫治療，如以激素、免疫球蛋白、血漿置換為主的一線免疫治療，以利妥昔單抗、環磷酰胺為主的二線免疫治療。免疫治療效果不佳者可嘗試長程免疫治療和鞘內注射。此外，還可針對抗NMDAR腦炎的臨床癥狀，選用抗神經精神疾病藥物或電休克治療等緩解患者癥狀。

自身免疫性腦炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體；治療

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎，常發生于罹患卵巢畸胎瘤的年輕女性，臨床表現為迅速進展的精神行為異常，記憶力減退，運動、語言、意識、睡眠障礙，癲癇發作，通氣失調和自主神經功能紊亂等[1]。抗NMDAR腦炎通過典型的臨床癥狀結合腦脊液和(或)血清抗谷氨酸(Glu)NR1免疫球蛋白G(IgG)抗體陽性即可明確診斷。抗NMDAR腦炎存在一定的自愈傾向，但因其可致癲癇大發作、中樞性低通氣等致命性癥狀，故明確診斷后應盡早治療。目前對抗NMDAR腦炎的治療方案有多種，如抗腫瘤治療、免疫治療、對癥支持治療等[1]，但效果不一，且尚無統一標準。本文結合文獻就抗NMDAR腦炎治療的研究進展作一綜述。

1 抗NMDAR腦炎概述

2007年，Dalmau等[2]在卵巢畸胎瘤患者體內發現了抗海馬和前額葉神經細胞膜的NMDAR抗體，并提出了抗NMDAR腦炎的診斷。研究發現，抗Glu NR1 IgG1、IgG3是抗NMDAR腦炎的作用抗體，其不依賴受體的其他亞基，而是直接作用于受體胞膜外抗原表位，即Glu NR1第369位氨基酸，從而可逆性地使突觸后膜NMDAR內化、密度減低、功能下降。NMDAR復合物廣泛存在于中樞神經系統中，尤其是海馬和大腦皮層中，其可提供諸多配體的結合位點，參與細胞內信號轉導、興奮神經遞質、突觸傳遞及可塑等，從而調節學習、記憶、認知、行為等多種功能。目前認為，抗NMDAR抗體是由于腫瘤組織異位表達NMDAR，刺激機體產生NMDAR抗體，作用于神經系統而致病。臨床上多通過典型的臨床癥狀及腦脊液和(或)血清抗Glu NR1 IgG抗體陽性明確診斷[3]。但仍需同其他自身免疫性腦炎、病毒性腦炎、精神疾病等鑒別。

1.2 抗NMDAR腦炎的治療 抗NMDAR腦炎主要治療方法有抗腫瘤治療、免疫治療、對癥支持治療。抗NMDAR腦炎多由腫瘤繼發引起，一旦發現腫瘤，需早期切除。抗NMDAR腦炎神經損害多由自身免疫的過表達引起，故早期免疫治療有助于緩解癥狀。對癥支持治療雖不能解除病因，但能緩解癥狀，降低病死率。

1.2.1 抗腫瘤治療 目前認為，部分抗NMDAR腦炎是由腫瘤組織異位表達NMDAR，刺激機體產生NMDAR抗體并作用于神經系統繼發引起的。臨床上多種腫瘤可引起抗NMDAR腦炎，如卵巢細胞瘤、小細胞肺癌等。抗NMDAR腦炎雖然存在潛在的致死風險，但大多數患者在免疫治療及抗腫瘤治療后可逐漸恢復[1]。Seki等[4]研究發現，與未行腫瘤切除患者比較，越早手術，患者低通氣和不隨意運動時間縮短越明顯。Iizuka等[5]研究發現，未行腫瘤切除而僅給予免疫治療患者雖然也能恢復，但接受重癥監護和通氣支持的時間較行腫瘤切除聯合免疫治療患者明顯延長。

1.2.2 免疫治療 雖然一些觀點認為，抗NMDAR腦炎可以自愈，并且存在一些伴隨癲癇持續狀態的抗NMDAR腦炎患者在沒有經歷腫瘤切除和免疫治療亦能痊愈。但這些患者經歷了非常長的臨床病程和住院時間[5]。因其精神癥狀的解除需抑制免疫應答反應，所以一旦抗NMDAR腦炎被確認，應立即開展免疫治療。成功的免疫治療方案取決于兩個因素：足療程和足強度[6]。一旦病情改善，患者可在數周至數月內完全康復。因此，當患者臨床癥狀開始緩解，腦脊液和血清中的相應抗體水平明顯降低時可停止治療，不需要進一步免疫維持治療[7]。免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療、長程免疫治療和其他免疫治療。

1.2.2.1 一線免疫治療 目前，臨床常用的一線免疫治療主要包括免疫球蛋白、糖皮質激素、血漿置換的單獨或聯合應用。①免疫球蛋白：免疫球蛋白因其具有免疫調節功能而被廣泛用于自身免疫性疾病。免疫球蛋白主要通過封閉Fc受體Nagata、抑制補體激活Ig、促進內源性IgG清除、中和自身抗體和上層抗體等方面調節自身免疫。臨床上常用靜脈給予免疫球蛋白2 g/kg，3～5天輸完，一般持續治療2～4個周期。②糖皮質激素：目前糖皮質激素主要用于各種炎癥及自身免疫性疾病。大劑量糖皮質激素通過與糖皮質激素受體結合后的非基因效應、與膜受體結合后的生化效應和與低親和力受體結合而發揮作用，起效快。激素沖擊治療經常使用強的松1 g持續5天，規律減量至60～80 mg/d。在消化道潰瘍及出血患者中，需使用胃黏膜保護劑，且空腹患者禁行激素沖擊治療[8]。大劑量長療程激素治療可引起水、電解質、糖、蛋白質平衡紊亂及肥胖，最終導致以向心型肥胖、痤瘡、多毛癥、無力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病為主要表現的庫欣綜合征[9]。維生素D及鈣劑需用于預防骨質疏松癥。③血漿置換：血漿置換能夠在較短時間內有效清除體內NMDAR抗體，其原理是將患者血液引出后對血漿和血細胞成分分離，棄去血漿，再將細胞成分和新鮮的冰凍血漿回輸患者體內，以達到直接去除致病抗體的目的，但抗NMDAR抗體具有鞘內合成的特點，而部分患者確診時血清抗NMDAR抗體陰性，僅有腦脊液抗NMDAR抗體陽性。因此，血漿置換可能對抗NMDAR腦炎缺少針對性。因中心靜脈置管可增加感染風險，故臨床上采用血漿置換用于治療抗NMDAR腦炎的研究較少[10]。

1.2.2.2 二線免疫治療 當一線免疫治療失效時可啟動二線免疫治療。二線免疫治療包括利妥昔單抗、環磷酰胺單獨或聯合應用。在免疫治療開始或腫瘤切除后4周內癥狀無明顯改善、mRS評分維持在4分及以上被認定為初始治療無效。Titulaer等[11]研究發現，在中位隨訪24個月的抗NMDAR腦炎患者中，適當的免疫治療和腫瘤切除可使81%的患者神經系統癥狀得到明顯改善；單用或聯合應用利息妥單抗和環磷酰胺的二線免疫治療可顯著改善一線治療無效患者癥狀，并可減少復發率。①利妥昔單抗：利妥昔單抗可殺傷B細胞，減少B細胞分泌的抗體，還可抑制T細胞功能，可用于包括抗NMDAR腦炎在內的多種自身免疫性疾病。作為二線免疫治療的主要藥物，目前利妥昔單抗用于難治性抗NMDAR腦炎的報道越來越多。利妥昔單抗單一治療時，成人的推薦劑量為375 mg/m2，每周1次，連用4周。治療期間應持續心電血壓監測[8]，對出現呼吸系統癥狀和低血壓患者至少監測24 h。但利妥昔單抗治療自身免疫性腦炎屬于非藥物說明書適應證應用，合并肺部感染或乙肝等疾病亦不宜使用[10]。②環磷酰胺：環磷酰胺屬于氮芥類烷化劑，可經肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產物磷酰胺氮芥，通過與DNA交聯阻止DNA鏈分離，抑制新合成的DNA，少數可與RNA交聯破壞細胞的轉錄與翻譯，對細胞周期S期作用最明顯。此外，環磷酰胺還能抑制淋巴母細胞的生長、發育，阻斷T、B淋巴細胞發育，抑制細胞和體液免疫。目前，環磷酰胺的推薦使用量為每月1 g[10]；也有推薦與利妥昔單抗聯合應用：環磷酰胺(750 mg/m2，與第一劑利妥昔單抗同用)，隨后每月1次環磷酰胺[12]。

1.2.2.3 長程免疫治療和鞘內免疫治療 長程免疫治療和鞘內免疫治療可作為重癥抗NMDAR腦炎治療的輔助或添加方案。長程免疫治療：經常應用嗎替麥考酚酯(1 000～1 500 mg/d)或硫唑嘌呤(100 mg/d)，至少1年；上述兩種藥物均為具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，可通過抑制淋巴細胞的代謝、增殖而達到免疫抑制作用。地塞米松與甲氨蝶呤的鞘內注射具體操作過程同腰穿。甲氨蝶呤常作為化療藥物應用，鞘內注射可減少其全身不良反應。國內有研究觀察了3例ICU重癥抗NMDAR腦炎患者經一線、二線免疫治療無明顯好轉，轉為接受鞘內注射治療，3例患者鞘內注射4～5次后癥狀明顯改善，脫離呼吸機轉出ICU[10]。

1.2.2.4 其他免疫治療 硼替佐米可干擾免疫細胞的促炎癥反應，并能降低漿細胞和抗體的產生。抗NMDAR腦炎患者腦內存在大量的B細胞和漿細胞，故硼替佐米可用于治療抗NMDAR腦炎[13，14]。有研究報道，2例抗NMDAR腦炎女性患者在足量足療程激素治療、血漿置換、免疫球蛋白、利妥昔單抗治療后病情無改善，在硼替佐米治療后得到緩解，且在隨訪中未發現潛在的不良反應，尤其是神經系統不良反應[15]。另有2例抗NMDAR腦炎患者在聯合應用利妥昔單抗和硼替佐米后得到緩解[16]。說明硼替佐米可用于其他治療方案無反應的嚴重抗NMDAR腦炎患者。

1.2.3 對癥支持治療

1.2.3.1 抗精神病藥物 抗NMDAR腦炎最常見的癥狀為精神行為異常，隨著病情發展可出現精神分裂樣癥狀、情感障礙、認知和記憶功能障礙、行為改變、木僵和模仿動作、不自主動作、肌張力障礙等。已有文獻報道，使用常規抗精神病藥物(如氟哌啶醇、氯丙嗪等)及非典型抗精神病藥物(如奧氮平、喹硫平、利培酮等)，極端情況下使用戊巴比妥或芬太尼可誘導昏迷[17]。但因上述藥物療效有限，在減輕癥狀的同時可增加肌張力障礙及其他肢體異常活動的潛在風險，通常不推薦使用。非典型的抗精神病藥物也被用于治療某些特定的精神癥狀，但收效甚微[18]。睡眠障礙在抗NMDAR腦炎及其他類型的自身免疫性腦炎中常見[19]，常用的有N-乙酰-5-甲氧基色胺、可樂定、曲唑酮、苯二氮卓類(氯羥去甲安定、氯硝西泮、安定)及加巴噴丁。鎮靜藥的給藥劑量需隨著個體耐受情況而不斷改變，以維持正常的睡眠-覺醒周期[20]。對于經逐步加量的苯二氮卓類及不典型抗精神病藥治療后仍然無效的反復覺醒患者，曲唑酮可增加療效。但上述藥物的推薦有效劑量并未確定。鎮靜劑(如咪達唑侖、安定、水合氯醛等)對煩躁、激動等神經精神癥狀有一定效果，在臨床上已廣泛用于神經精神系統疾病。因椎體外系的不良反應，苯二氮卓類和苯海索等抗神經精神疾病不作為抗NMDAR腦炎肢體活動異常的常規治療方案。傳統運動損害藥物(如左旋多巴)和中樞神經系統抗膽堿能藥物對運動損傷更有效，可能是由于抗NMDAR腦炎患者的運動異常不是單純來源于基底節損害，還涉及多巴胺路徑[20]。有研究認為，采用抗神經精神疾病藥物治療抗NMDAR腦炎患者獲益較小，但不良反應卻隨著用藥劑量地增加而不斷增多[21]。這些不良反應的產生可能與肌張力障礙、神經阻滯劑惡性綜合征等有關，并且停藥后癥狀多終止。因此，在抗NMDAR腦炎的治療中應謹慎使用抗神經精神疾病藥物，以前的報道中也注意到了在抗NMDA受體腦炎患者中抗精神病藥物相關不良事件[22,23]。

1.2.3.2 抗癲癇藥物 抗NMDAR腦炎患者常伴有癲癇癥狀，且癥狀多在發病數月內緩解。因癲癇具有致死風險，在癲癇和癲癇持續狀態期間可使用抗癲癇藥物[24]。部分患者在沒有證明癲癇時可給予經驗性用藥，在癥狀得到控制后應及早停藥以減少潛在的不良反應[20]。

1.2.3.3 電休克療法(ECT) ECT可用于治療抗NMDAR腦炎患者的肌張力障礙。抗神經精神疾病藥物治療抗NMDAR腦炎患者的肌張力障礙時，可引起癥狀加重和神經阻滯劑惡性綜合征[25]。目前認為，ECT用于治療主要表現為肌張力障礙、痙攣癥狀的感染性腦炎[26]和流行性腦炎患者較為安全。目前對于抗NMDAR腦炎應用ECT治療的時機還不十分明確，但即使在其他治療失敗后，ECT仍然有效。有助于診斷抗NMDAR腦炎的癥狀往往出現的較遲，故ECT可用于抗NMDAR腦炎明確診斷之前。動物研究表明，ECT上調NMDAR可能是由于在電刺激下激發組織血纖維蛋白原受體迅速增加而引起的，但目前尚缺乏相關的人體數據研究，其結論仍有待于研究驗證[27,28]。

綜上所述，抗NMDAR腦炎的臨床癥狀嚴重，但早診斷、早治療可治愈；目前對抗NMDAR腦炎的主要治療方法有抗腫瘤治療、免疫治療、對癥支持治療，但尚無統一的標準治療方案，還存在諸多問題，尤其是免疫治療，如一線免疫治療的重復周期及二線免疫治療介入時間、長期免疫治療的必要性及效果、鞘內注射的針對性等。

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國家自然科學基金資助項目(81671631)。

曹秉振(E-mail： caobz_xia@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.038

R742

A

1002-266X(2017)48-0110-04

2017-03-21)