TACE治療原發(fā)性肝癌不同栓塞劑的肝損傷分析

王海林　黃伍奎　帕哈爾丁·白克熱　顧朋　劉墨　劉登堯　王萍菊　樊喜文　楊樹法

【摘要】 目的：探討肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌不同栓塞劑的肝損傷情況。方法：60例原發(fā)性肝癌患者，按隨機數(shù)字表法分成兩組，每組30例，海藻酸鈉組接受國產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球，碘化油組采用碘化油進行動脈化療栓塞，比較兩組患者的肝功能情況。結(jié)果：海藻酸鈉-TACE及碘化油-TACE均會導(dǎo)致一定程度的肝損傷，碘化油組的間接膽紅素（IBIL）較海藻酸鈉組損傷更重（P<0.05）。結(jié)論：海藻酸鈉和碘化油作為TACE的栓塞劑，均會導(dǎo)致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

【關(guān)鍵詞】 肝動脈化療栓塞術(shù)； 原發(fā)性肝癌； 海藻酸鈉； 碘化油； 肝損傷

Analysis of Liver Function Damage of Primary Hepatic Carcinoma Treated by Transcatheter Arterial Chemoembolization with Different Embolic Agents/WANG Hai-lin，HUANG Wu-kui，Pahaerding Baikere，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：017-020

【Abstract】 Objective：To analyze the liver function damage of primary hepatic carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with different embolic agents.Method：A total of 60 patients with primary liver cancer were divided into two groups according to random number table method，30 cases in each group，accepted domestic Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere was Kelp Micro Gelation group， iodized oil arterial chemotherapy embolization respectively was iodized oil group.For iodized oil control，did evaluation of the liver function of two groups were compared.Result：Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere-TACE and iodized oil-TACE could lead to a certain degree of liver damage，the IBIL damage of iodized oil was heavier than Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere（P<0.05）.Conclusion：Kelp Micro Gelation and iodized oil as embolic agents of TACE all could lead to a certain degree of liver damage，however，the overall safe.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Kelp Micro Gelation； Iodinated oil； Liver function damage

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.005

原發(fā)性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）是較為常見的消化道腫瘤，中國的原發(fā)性肝癌最新年發(fā)病和死亡病例數(shù)均在全球平均的50%以上，分別居中國惡性腫瘤的第2、3位[1-2]。肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前被專家學(xué)者公認(rèn)的中晚期腫瘤治療手段，栓塞劑常用的是碘化油，其為公認(rèn)的安全栓塞劑，目前臨床使用的也有海藻酸鈉、PVA顆粒、明膠海綿顆粒、載藥微球等。除了經(jīng)典的TACE治療，還有肝動脈灌注化療、射頻消融術(shù)（RFA）、125I粒子植入聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制劑（恩度）等多種治療方法[3-5]。因腫瘤血管栓塞以及高濃度化療藥物的影響，多數(shù)患者TACE術(shù)后會出現(xiàn)一定程度的肝損傷、發(fā)熱、骨髓抑制反應(yīng)、腹痛（主要是肝區(qū)疼痛）、腹脹、飲食差、睡眠差、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應(yīng)，其中以肝損傷較為常見[6-7]。因此，TACE術(shù)后患者肝功能損傷情況應(yīng)受到關(guān)注。本文主要討論TACE治療原發(fā)性肝癌時采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同栓塞劑的肝損傷情況，期望對后期的介入治療有所幫助，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月-2016年1月就診于本院的原發(fā)性肝癌患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合現(xiàn)代腫瘤學(xué)中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）預(yù)計生存期大于3個月；（3）肝功能Child-pugh評分<9分；（4）Karnofsky評分>60分；（5）患者本人或者授權(quán)人愿意接受本治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計生存期小于3個月；（2）Karnofsky評分<60分；（3）心肝肺腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙，不能耐受手術(shù)者；（4）對造影劑過敏者；（5）孕婦及精神病患者。其中男51例，女9例；年齡35～75歲，中位年齡52歲；單發(fā)腫瘤11例，多發(fā)腫瘤49例；腫塊位于肝右葉32例，肝左葉12例，兩葉均有16例；合并肺轉(zhuǎn)移8例，合并血管侵犯19例，其他部位轉(zhuǎn)移7例，合并心臟疾病9例，合并高血壓病8例，合并糖尿病3例。采用隨機數(shù)字表法分為海藻酸鈉組和碘化油組，每組30例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)獲得新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者均簽署相關(guān)的知情同意書。

1.2 方法 術(shù)前常規(guī)給予地塞米松10 mg及昂丹司瓊8 mg進行預(yù)防過敏和嘔吐處理，術(shù)中生理鹽水維持，建立靜脈通道。所有患者均采用改良的Seldinger法進行穿刺股動脈，成功后置入動脈鞘，之后植入導(dǎo)管，超選擇至原發(fā)性肝癌的供血動脈。海藻酸鈉組將吡柔比星20～60 mg與國產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球混合2 h，之后廢棄多余的液體，進行腫瘤血管栓塞。碘化油組將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑，進行腫瘤血管栓塞。術(shù)后臥床并右下肢制動伸直24 h，禁食水2～4 h，患者術(shù)后均給予免疫、保肝、液體支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)前及術(shù)后第5天血液肝功能檢查情況，主要觀察以下幾項指標(biāo)：直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB），記錄每位患者每次的檢驗結(jié)果，錄入表格，進行統(tǒng)計計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，方差齊時比較采用t檢驗，方差不齊時采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗或者確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

海藻酸鈉組TACE術(shù)后第5天血清AST、ALT較術(shù)前有所升高，手術(shù)前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；血清ALB較術(shù)前有所降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后血清DBIL、IBIL檢測值雖然較術(shù)前有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。碘化油組TACE術(shù)后第5天血清IBIL、AST、ALT均較術(shù)前升高，手術(shù)前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后血清ALB較術(shù)前有所降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；雖然血清DBIL檢測值較術(shù)前有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者術(shù)前各肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)中采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同的栓塞劑，術(shù)后肝功能各指標(biāo)比較，碘化油組的IBIL升高較明顯，與海藻酸鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

原發(fā)性肝癌早期診斷十分困難，在基層醫(yī)院主要依賴于超聲檢查，三級醫(yī)院還可進行增強CT掃描檢查，有助于肝癌的診斷。隨著檢驗技術(shù)的發(fā)展，目前有多種腫瘤標(biāo)記物可用于早期診斷肝癌[9-11]。原發(fā)性肝癌的一大主要病因為慢性肝炎，因此，對于合并有慢性肝炎的患者，應(yīng)定期檢查，早發(fā)現(xiàn)早治療，以免延誤病情。在我國肝癌的治療手段中，目前約20%的患者接受手術(shù)治療，80%患者接受肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療。TACE治療肝癌的證據(jù)主要來源于早期的兩個隨機對照試驗和兩篇系統(tǒng)評價文章[12-15]。

目前TACE術(shù)中常用栓塞劑為超液態(tài)碘化油，已被專家學(xué)者公認(rèn)為安全有效的栓塞劑。然而碘化油為短效栓塞劑，其作用時間較短。患者一般需要反復(fù)進行治療，并且肝癌生長迅速，確診后患者生存期極其有限。因此，國際衛(wèi)生組織（WHO）已將尋找治療肝癌新的方法列為亟待解決的重大科學(xué)研究課題。

海藻酸鈉（KMG）是一種新型的血管栓塞劑，具有良好的組織相容性和生物可降解性，其材料對人體來說安全、無毒[16]。進入體內(nèi)后3～6個月逐漸以分子脫鏈的形式逐漸無毒降解消失，KMG最終降解產(chǎn)物為無毒、不參加機體代謝的多糖，隨尿液排出體外。選擇KMG進行動脈栓塞治療原發(fā)性肝癌，能克服碘化油流失的弊端，栓塞時間較長，能增強栓塞的效果，提高栓塞的療效[17]。

肝功能損害是介入治療肝癌術(shù)后不可避免的一種并發(fā)癥，嚴(yán)重者可能會出現(xiàn)急性肝功能衰竭[18-19]。對于采用海藻酸鈉微球進行的TACE治療肝癌引起的肝損傷，目前報道不多，尤其與經(jīng)典的碘化油栓塞的對比研究極少，此為本文討論的重點。

肝損傷主要原因有：肝功能差、腫瘤巨大、化療藥量過大、未進行超選擇插管、合并有肝硬化、術(shù)后保肝措施不足等。在本課題組的一篇回顧性研究中，顯示海藻酸鈉-TACE術(shù)后第5天AST、ALT較TACE術(shù)前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者肝臟細(xì)胞均有不同程度的損傷。另外，對肝功能Child-pugh分級評價顯示，TACE術(shù)前、術(shù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。本研究顯示，海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者第5天AST、ALT較TACE術(shù)前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但是絕大部分患者AST、ALT水平低于正常高值。通常再進行3～5 d保肝治療，這部分患者的AST、ALT都能下降到正常高值內(nèi)，表明海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者肝損傷不嚴(yán)重。因此，海藻酸鈉-TACE對于肝臟來說是安全的[20]。但是，TACE術(shù)中嚴(yán)格控制栓塞劑的用量，對腫瘤體積>50%肝臟體積的患者，應(yīng)進行分次性、節(jié)段性栓塞，減少肝損傷[21]。

碘化油-TACE治療也存在肝損傷，主要表現(xiàn)為IBIL、ALT、AST較術(shù)前升高，ALB較術(shù)前有所降低，也就是說碘化油-TACE術(shù)后肝損傷普遍存在，大部分的肝臟酶均有異常。在與海藻酸鈉-TACE的比較中，IBIL損傷較重，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。可能原因為碘化油顆粒較海藻酸鈉小，栓塞劑進入肝實質(zhì)內(nèi)較多，對肝臟細(xì)胞膽紅素的代謝造成了影響。

本研究存在許多不足：觀察病例數(shù)比較少，導(dǎo)致樣本的代表性較差；隨訪時間為TACE術(shù)后5 d，觀察時間短，為早期的不良反應(yīng)，沒有對遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)進行觀察；TACE為不同的醫(yī)生進行操作，存在術(shù)者偏倚。但是，目前對于海藻酸鈉-TACE引起的早期肝功能損傷的研究比較少，作為基礎(chǔ)性資料，且該試驗為前瞻性設(shè)計，對肝癌的TACE治療領(lǐng)域，尤其是在海藻酸鈉和碘化油對比研究中有一定意義。

總之，海藻酸鈉和碘化油作為TACE的栓塞劑，均會導(dǎo)致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

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（收稿日期：2016-12-20） （本文編輯：周亞杰）