阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

張琳琳 宋宛珊 王 凱 孫偉明 王一夫

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,300193; 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津,300150)

綜 述

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

張琳琳1,2宋宛珊2王 凱1孫偉明1王一夫1

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,300193; 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津,300150)

阿爾茨海默病(Alzheimer Disease,AD)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明的神經(jīng)退行性疾病,其表現(xiàn)為記憶力下降和日常行為能力的喪失、認(rèn)知障礙和人格改變。有關(guān)其發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜,包括與微環(huán)境相關(guān)的Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō)、膽堿能損傷學(xué)說(shuō)、免疫異常學(xué)說(shuō)等,與神經(jīng)元相關(guān)的Tau蛋白假說(shuō)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)等,與基因相關(guān)的載脂蛋白ε4基因、早老素1和早老素2基因、淀粉樣前體蛋白基因等;其藥物治療有西藥治療,包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的產(chǎn)生、沉積藥物、抗氧化劑等;中藥治療,包括補(bǔ)虛類藥物、活血化瘀藥、化痰平喘藥等。本文就幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外AD病的發(fā)病機(jī)制和治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默病;發(fā)病機(jī)制;藥物治療;研究進(jìn)展;綜述

阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD),俗稱老年性癡呆,是一種起病隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。根據(jù)AD聯(lián)盟組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),在發(fā)達(dá)國(guó)家65歲以上的人群中,有13%的人遭受著老年性癡呆帶來(lái)的痛苦,并且AD已成為這個(gè)年齡段人群的第五大殺手。截至2015年全球已有約4 680萬(wàn)人罹患老年癡呆,8 180億美元用于AD的治療[1],而據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì),到2050年AD患者將接近1.14億[2],給全世界帶來(lái)越來(lái)越沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但迄今為止AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,而AD的治療尚不理想,基于以上背景,本文將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)AD發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究綜述如下。

1 AD發(fā)病機(jī)制

1.1 與微環(huán)境相關(guān)

1.1.1 Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō) Aβ是由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid Precursor Protein,APP)水解產(chǎn)生的一種小分子多肽,在人體中存在著Aβ生成和降解的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制,而AD早期患者腦中的Aβ由于APP基因突變或降解Aβ的酶功能異常等過(guò)量聚集沉淀于神經(jīng)元胞質(zhì)中,可誘發(fā)多效應(yīng)的級(jí)聯(lián)毒性反應(yīng)。沉積的Aβ可引發(fā)突觸改變、Tau蛋白異常磷酸化、遞質(zhì)丟失從而導(dǎo)致記憶功能障礙[3];可使神經(jīng)膠質(zhì)增生、產(chǎn)生大量自由基,造成神經(jīng)毒性[4];甚至通過(guò)線粒體途徑誘發(fā)凋亡因子,最終引起細(xì)胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6-7],Aβ能誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào),胞內(nèi)鈣超載可促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和自由基生成,增加細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和興奮性毒性的易感性,從而可以加劇細(xì)胞損傷。因此本假說(shuō)的核心內(nèi)容則是Aβ的異常沉積。

1.1.2 膽堿能損傷學(xué)說(shuō) 主要位于基底核、斜角帶核和內(nèi)側(cè)隔核的正常基底前腦的膽堿能神經(jīng)元可以合成大量乙酰膽堿(Ach),并經(jīng)投射纖維輸送至大腦皮質(zhì)和海馬。Ach是人類記憶的痕跡,膽堿能系統(tǒng)受損,則全面影響人類的學(xué)習(xí)和記憶等功能。而AD患者膽堿能缺陷[8],膽堿能神經(jīng)元丟失[9],膽堿能相關(guān)合成酶活性降低,乙酰膽堿的合成、存儲(chǔ)以及釋放減少,且乙酰膽堿受體數(shù)目減少,這些都使其產(chǎn)生學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知方面的多種障礙[10]。

1.1.3 免疫異常學(xué)說(shuō) McGeer等[11]首先提出AD的發(fā)病機(jī)制可能是由于腦內(nèi)過(guò)度激活了炎性反應(yīng),患者過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)錯(cuò)誤地攻擊了自身的神經(jīng)元,致其損傷和死亡。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及炎性反應(yīng)分子及相關(guān)信號(hào)通路主要驅(qū)動(dòng)了這一免疫炎性反應(yīng)過(guò)程,而受損的突觸和神經(jīng)元可進(jìn)一步活化炎性反應(yīng)細(xì)胞,造成惡性循環(huán)[12]。小膠質(zhì)細(xì)胞最初可通過(guò)吞噬作用降低Aβ水平,但其活性增強(qiáng)后,釋放的趨化因子可導(dǎo)致炎性反應(yīng)細(xì)胞因子大量釋放,導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷。有研究觀察到在雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠與AD患者的臨床病理研究中,腦內(nèi)SP的核心及它的周圍可見(jiàn)大量的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[13]。Alex E等[14]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明Aβ的免疫治療可對(duì)Aβ的沉積有一定的抑制作用,從而改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知能力。

1.1.4 其他學(xué)說(shuō) 引起AD內(nèi)環(huán)境紊亂的機(jī)制還有許多,現(xiàn)將其中幾種分述如下。1)鈣代謝紊亂學(xué)說(shuō):有研究發(fā)現(xiàn)在AD出現(xiàn)病理改變出現(xiàn)之前神經(jīng)元已存在鈣代謝紊亂,Ca2+代謝紊亂在AD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[15]。缺氧可引起神經(jīng)元胞質(zhì)Ca2+濃度增加,造成神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[16]。而衰老過(guò)程中,神經(jīng)元中鈣的緩沖、外排及回收等過(guò)程改變,均可導(dǎo)致神經(jīng)元鈣超載。鈣代謝紊亂可直接或間接影響神經(jīng)元,造成記憶障礙。2)鋁中毒學(xué)說(shuō):鋁具有神經(jīng)毒性,其被人體吸收后易沉積于腦,從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用,并且可促進(jìn)Aβ的沉積及神經(jīng)纖維雙螺絲的形成。大腦中鋁含量增高可使磷酸化反應(yīng)的逆反應(yīng)被阻斷,蛋白質(zhì)代謝失衡,導(dǎo)致大腦內(nèi)特殊物質(zhì)沉積于局部,引起記憶障礙[17]。3)自由基損傷學(xué)說(shuō):活性氧物質(zhì)(ROS)介導(dǎo)的氧化損傷在AD的病理進(jìn)程中占有重要的作用,衰老可以誘導(dǎo)ROS的生成,而ROS可以激活β-分泌酶和γ-分泌酶,APP通過(guò)淀粉樣蛋白途徑裂解,使Aβ含量增多[18]。4)微循環(huán)障礙:腦的微循環(huán)障礙可導(dǎo)致腦組織的缺血缺氧,從而導(dǎo)致甲醛、核糖等過(guò)度累積,而這些代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)Aβ和Tau蛋白等代謝障礙,從而產(chǎn)生一系列的AD癥狀[19]。

1.2 與神經(jīng)元相關(guān)

1.2.1 Tau蛋白學(xué)說(shuō) Tau蛋白是微管結(jié)合蛋白的其中一個(gè)組分,其可與微管的結(jié)合,而微管是神經(jīng)元細(xì)胞骨架的主要組成成分。過(guò)度磷酸化的tau蛋白(P-Tau)則喪失與微管結(jié)合的能力,形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT),作為AD的另一主要病理特征參與AD的發(fā)病過(guò)程。另外異常的Tau蛋白可以影響神經(jīng)元內(nèi)小囊泡運(yùn)輸,使APP不能運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元外,導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)APP聚集從而促進(jìn)AD的發(fā)生[20]。有研究證實(shí)作為AD的兩大病理特征之一,神經(jīng)元纖維纏結(jié)比老年斑更能影響AD發(fā)病的嚴(yán)重程度[21-22]。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白聚積程度與AD患者臨床癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān),Tau蛋白的病理改變?cè)贏D發(fā)病超早期即存在,可見(jiàn)Tau蛋白過(guò)度磷酸化在AD發(fā)病中起重要作用[23]。

1.2.2 神經(jīng)細(xì)胞自噬學(xué)說(shuō) 自噬是細(xì)胞一個(gè)自我吞噬的過(guò)程,可以吞噬受損細(xì)胞及異常蛋白等。AD早期就出現(xiàn)了自噬-溶酶體變化[24],而自噬功能障礙時(shí),Aβ和異常的Tau蛋白清除障礙,出現(xiàn)過(guò)度沉積,從而導(dǎo)致AD發(fā)生。目前此機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.3 與基因相關(guān)

1.3.1 載脂蛋白ε4基因 載脂蛋白(APOE)ε4基因與Aβ的生成和清除密切相關(guān)。AD的患病率與人體中APOEε4基因數(shù)量呈正相關(guān)[25]。

1.3.2 早老素1和早老素2基因 早老素1(PS-1)和早老素2(PS-2)基因占家族性AD致病基因的30%～50%,占早發(fā)型AD致病基因的70%～80%。PS-1基因突變可引起Tau蛋白等細(xì)胞骨架蛋白之間的相互作用異常,突變的PS-2基因表達(dá)產(chǎn)物可使Aβ產(chǎn)生增多,并能協(xié)助Aβ激活凋亡相關(guān)酶等發(fā)生細(xì)胞凋亡[26]。

1.3.3 淀粉樣前體蛋白基因和α2巨球蛋白基因 淀粉樣前體蛋白(APP)基因與家族性早發(fā)型AD有密切關(guān)系,APP基因突變可使Aβ聚集,促進(jìn)AD的病情發(fā)展[26]。α2巨球蛋白(Alpha2-macroglobulin,A2M)基因可增加AD發(fā)生的危險(xiǎn)性,并可引起Aβ沉積,是AD的風(fēng)險(xiǎn)因子[27]。

2 AD治療藥物研究進(jìn)展

2.1 西藥治療

2.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑目前仍是治療AD的一線藥物[28]。其中他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏均為美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物。其中多奈哌齊(Donepezil)用于治療輕-中度AD,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有更高的選擇性,抑制酶的活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且沒(méi)有外周作用,能顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿濃度,從而改善認(rèn)知功能[29]。卡巴拉汀能選擇性增強(qiáng)腦皮質(zhì)和海馬等部位的Ach活性,并且可以減慢APP的形成。其他藥物還有利斯的明(Rivastigmine)、石山堿甲(Huperzine A)、毒扁豆堿(Physotigmine)及其衍生物。

2.1.2 減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的產(chǎn)生、沉積藥物 此類藥物有α-分泌酶激動(dòng)劑、β-分泌酶抑制劑等。α-分泌酶激動(dòng)劑和β-分泌酶抑制劑可減少Aβ的產(chǎn)生[30],但是臨床效果不理想。

2.1.3 抗氧化劑 抗氧化藥物通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷來(lái)減緩神經(jīng)細(xì)胞的退化。目前,臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),單用或合用VitE均可有效延緩輕、中度AD患者癡呆癥的發(fā)展[31],但不能改善患者的臨床癥狀[32]。

2.1.4 非甾體抗炎藥(NSAIDs) 目前,相關(guān)研究報(bào)道最多的藥物有吲哚美辛(Indomethacin)、替尼達(dá)普(Tenidap)、阿司匹林(Aspirin)等。但是,前瞻性的觀察提示使用NSAIDs至少2年及以上者患有AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,短期服用是否有利于預(yù)防AD尚不明確[33]。

2.1.5 激素 現(xiàn)主要應(yīng)用雌激素、褪黑素、胰島素進(jìn)行治療。其中雌激素能減少Aβ的沉積,增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成、促進(jìn)神經(jīng)元損傷的修復(fù),并可減輕炎性反應(yīng),增加腦部血流量,增加葡萄糖的輸送與代謝等[34-35],從而達(dá)到治療AD的目的。

2.1.6 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) NGF可以改善膽堿能神經(jīng)元的生存能力,阻礙Aβ在海馬沉積從而減輕Aβ神經(jīng)毒性,并可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化發(fā)育,進(jìn)而延緩AD的發(fā)生[36]。

2.2 中藥治療 中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有AD這一病名,有關(guān)其臨床表現(xiàn)的大量論述散見(jiàn)于癡呆、呆病、善忘、文癡、神呆、郁證等疾病的論述中[37]。《神農(nóng)本草經(jīng)》中健腦藥物以補(bǔ)腎中藥位居首位。大量如腎氣丸、六味地黃丸、三才封髓丹等經(jīng)典補(bǔ)腎復(fù)方,以及枸杞子、菟絲子、杜仲、補(bǔ)骨脂等中藥皆可延年益智,而后世方書中記載以補(bǔ)腎填精為主治療“善忘”“神病”“文癡”等病方劑均有效[38]。據(jù)閆敬來(lái)等[39]統(tǒng)計(jì)分析,治療老年癡呆常用中藥功效歸類中補(bǔ)虛藥最多,數(shù)量達(dá)45種,其中補(bǔ)益腎陰、腎陽(yáng)、腎精的中藥為熟地黃等共29種,方內(nèi)使用藥物率為71.2%,揭示補(bǔ)益腎虛、填精益髓為治療老年癡呆的首要治療原則。其次為活血化瘀藥,數(shù)量為14種,方內(nèi)使用藥物率為64.3%,此結(jié)果反證了導(dǎo)致老年癡呆發(fā)生的常見(jiàn)病邪是瘀血。第三位是化痰止咳平喘藥,共10種,方內(nèi)使用藥物率為60.1%,說(shuō)明祛痰開竅是治療本病的關(guān)鍵手段之一。平肝息風(fēng)藥共9種,方內(nèi)使用藥物率為54.3%,此類藥物具有平肝潛陽(yáng)、息風(fēng)止痙、鎮(zhèn)靜安神的作用,用治老年癡呆證見(jiàn)肝陽(yáng)上亢、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、風(fēng)痰上擾者,可取得良好療效。對(duì)于AD的論治也各家不一,如益氣活血法、平肝清心法、升清降濁法等。并且很多中藥的活性成分對(duì)于治療AD具有良好的療效[37],中藥成分可減少Aβ生成,促進(jìn)Aβ消除,抗氧化,抗凋亡,促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)等[40-50]。因此中藥治療AD存在著極大的潛力。

3 討論

關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制,目前Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)較占主流,而神經(jīng)細(xì)胞自噬學(xué)說(shuō)作為較新的假說(shuō),尚需進(jìn)一步完善,針對(duì)此假說(shuō)的治療藥物也在研究中。中醫(yī)藥治療AD具有很好的療效,尚需更多的藥理研究來(lái)闡明其作用機(jī)制,以得到更多的認(rèn)可與推廣。

綜上所述,AD的發(fā)病率日益增高,但其發(fā)病機(jī)制至今仍無(wú)定論,AD的治療研究仍任重道遠(yuǎn),相信隨著分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展,AD的發(fā)病機(jī)制必將得到更深入的研究,將會(huì)為我們治療AD提供更好的方法和手段。

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(2016-01-09收稿 責(zé)任編輯：王明)

Progress in Mechanism of Pathogenesis and Medical Treatment of Alzheimer′s Disease

Zhang Linlin1, Song Wanshan2, Wang Kai2, Sun Weiming2, Wang Yifu2

(1TheSecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150,China; 2TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Alzheimer′s disease (Alzheimer disease, AD) is a neurodegenerative disease of which etiology and pathogenesis has not been fully elucidated. Its symptoms are decreased memory and daily behavior capacity loss, cognitive impairment and personality changes. The pathogenesis are divergent, including micro environment related A beta amyloid cascade hypothesis, cholinergic damage theory, the abnormal immune theory, associated with neuronal Tau protein hypothesis, neural cell apoptosis theory, genes associated with apolipoprotein epsilon 4 gene, presenilin 1 and presenilin 2 gene and amyloid precursor protein gene. The western medicine treatment includes acetylcholinesterase inhibitor, reduced beta amyloid (A beta) generation, drug deposition, antioxidants and others. The traditional Chinese medicine treatment includes tonic drugs, living blood stasis drugs, eliminating phlegm and relieving asthma drugs. This article reviews the research progress of the pathogenesis and drug treatment of AD in recent years at home and abroad.

Alzheimer′s disease; Pathogenesis; Drug therapy; Research progress; Review

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81202654)——益腎化濁法通過(guò)ngn1基因競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控NSCs向神經(jīng)元分化及其表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究;國(guó)家中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目(編號(hào):SATCM-2015-BZ273)——中醫(yī)治未病實(shí)踐指南-早期記憶力減退

張琳琳(1984.07—),女,醫(yī)學(xué)碩士,醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療腦血管病的臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:zllcr@163.com

R277.7;R749.1+6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.058