改善全麻藥發育期神經毒性的研究進展

郭 瑩(綜述) 黃紹強(審校)

(復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科 上海 200090)

改善全麻藥發育期神經毒性的研究進展

郭 瑩(綜述) 黃紹強△(審校)

(復旦大學附屬婦產科醫院麻醉科 上海 200090)

全麻藥在孕、產婦及嬰幼兒的應用非常廣泛。有關嚙齒類、哺乳類及非人靈長類的基礎研究表明,全麻藥可對發育中大腦產生神經毒性,造成神經細胞凋亡和神經發育受損。因此,探究改善全麻藥發育期神經毒性的措施及機制對于制定臨床麻醉方案,指導產科及兒科麻醉具有重要意義。本文主要綜述近年來改善全麻藥發育期神經毒性的研究進展,涉及的措施包括應用麻醉輔助藥、內分泌激素類藥物、植物提取物及營養類物質等。

全麻藥; 發育期大腦; 神經細胞凋亡; 認知功能障礙

近30年來的大量基礎研究表明,常用的全麻藥均可對發育中大腦產生神經毒性,造成神經細胞凋亡和神經發育(包括神經元產生、突觸形成、膠質細胞發育) 受損,進而可能導致成年后的認知及行為學改變。全麻藥對神經發育的影響有多種表現,包括抑制神經元干細胞的增殖及分化、降低樹突長度和數量、降低樹突棘密度、減少突觸的數量、干擾軸突末端信號及髓鞘的形成等,并且對不同腦區影響并不相同[1],這可能與各腦區神經發生的高峰不同步有關[2-3]。

全麻藥致發育大腦神經毒性的機制還不明確,可能涉及線粒體動力學及完整性異常[4-5]、氧化應激、神經炎癥反應、突觸可塑性改變、神經營養因子受體激活等。最近在乳豬進行的研究還發現,異氟醚可干擾參與神經元可塑性調節及記憶的多個轉錄基因表達[1]。盡管迄今為止臨床流行病學研究,包括最近開展的小兒麻醉與神經評估(pediatric anesthesia neurodevelopment assessment,PANDA)和全身麻醉與椎管內麻醉(general anesthesia,GAS)兩項國際間多中心臨床研究都還沒有得到一致的結果,美國FDA近期發出的“藥物安全警告”指出:“孕晚期或3歲以下嬰幼兒接受手術或醫療操作期間重復或長時間使用全麻藥或鎮靜藥,可能影響小兒腦發育”,引起了社會的廣泛關注。如何預防和改善全麻藥對發育大腦的神經毒性也成為近年來的研究熱點。

麻醉或麻醉輔助藥物

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX) DEX是高選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑,具有劑量依賴性的鎮靜、催眠、無呼吸抑制、穩定血流動力學的作用。DEX不僅對小兒非創傷性操作時的鎮靜有獨特的優勢,而且對預防和治療小兒蘇醒期躁動很有效。Liao等[6]證明用0.75%異氟醚麻醉P7大鼠6 h,在海馬CA1區和DG區導致明顯的神經細胞凋亡,而DEX可逆轉這種損害,可能是通過激活JNK(c-Jun氨基末端激酶)和P38MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)通路。Li等[7]發現在異氟醚暴露前20 min腹腔注射DEX可以劑量依賴性地抑制異氟醚導致的P7大鼠海馬區神經細胞凋亡,異氟醚暴露期間給予DEX也能起到同樣效果,而在DEX給藥前腦室內注射PI3K抑制劑LY294002,可以阻斷DEX神經保護作用,由此推測DEX可能是通過PI3K/Akt(磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B)通路起到抗凋亡作用、在成年大鼠模型中DEX同時具有抗氧化、抗神經炎癥反應作用。在發育大腦的神經保護方面,是否涉及這些作用機制還不清楚。由于DEX在圍術期的應用逐漸增多,今后很有可能被利用來改善全麻藥發育期神經毒性。

氙氣 氙氣是一種無色、無味、無嗅的惰性氣體,血/氣分配系數低的特點使其很容易通過血腦屏障,可以非競爭性抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體產生麻醉作用,另外氙氣通過上調抗凋亡基因Bcl-xL和下調促凋亡基因Bax的表達介導內源性線粒體抗凋亡機制[8]。氙氣還可以作用于TREK-1通道(一種雙孔鉀離子通道) ,TREK-1通道開放可以阻斷鈣離子內流,減少谷氨酸釋放、轉運,抑制興奮毒性。Ma等[9]發現單獨暴露于75%氙氣6 h不會增加幼鼠大腦皮質caspase-3蛋白的表達,而聯合30%或60%氙氣可以顯著改善異氟醚所誘發的神經細胞凋亡,海馬切片的體外實驗同樣證實這一現象,氙氣改善異氟醚神經毒性機制可能是上調了促生存蛋白和腦源性神經營養因子。然而Cattano等[10]認為,氙氣具有兩面性,單獨暴露70%氙氣或0.75%異氟醚4 h都會導致神經細胞凋亡增加,而兩者聯合,氙氣不僅增加了麻醉深度還抑制了異氟醚所致的凋亡基因的活性。由于氙氣價格昂貴、制備和管理技術上不成熟,限制了其在臨床的應用。

瑞芬太尼 瑞芬太尼是目前較常用的阿片類藥物,因為其起效和代謝都非常迅速,易于調控,因此在孕婦非產科手術、合并心腦血管疾病的產婦剖宮產手術、分娩期EXIT手術以及小兒手術麻醉中的應用有逐漸增多的趨勢。此外,近幾年該藥也用于靜脈分娩鎮痛,尤其當產婦不適合進行椎管內阻滯鎮痛時。Tourrel等[11]通過體外實驗表明瑞芬太尼不會造成神經細胞壞死,反而有抗凋亡作用,降低caspase-3和Bax蛋白的表達水平,其主要通過抑制內源性凋亡途徑產生抗凋亡作用。實驗表明,瑞芬太尼保護了線粒體的完整性,并降低內源性凋亡途徑中蛋白caspase-9的表達水平,而對外源性凋亡通路中蛋白caspase-8的表達沒有影響。瑞芬太尼保護作用的靶點在大腦皮層淺層,這種保護作用可以被阿片受體和NMDA受體拮抗劑所拮抗。NMDA有抗凋亡和興奮毒性雙重作用,瑞芬太尼增強了NMDA的抗凋亡作用,卻不增加它的興奮毒性作用。瑞芬太尼的這種作用仍然需要在體實驗來證實,并且,當瑞芬太尼與其他全麻藥聯合應用時,是否可以減輕全麻藥對于發育中大腦的神經毒性仍有待于進一步研究。

內分泌激素類

促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO) EPO主要產生于胎兒肝臟和成人腎臟,另外,子宮和大腦也產生EPO。在神經系統中,EPO及其功能受體(EPOR)在神經細胞、膠質細胞和血管內皮細胞均有表達。人類的EPO及其功能受體隨著生長發育表達部位及表達量不斷變化。EPO有抗炎、抗氧化、抗驚厥、神經營養、促血管生成及促神經元再生的功能[12]。在大鼠腦皮質缺血模型中,EPO治療可引起大量與神經突觸可塑性相關的基因上調,且只有在表達EPOR的大鼠成神經細胞瘤細胞B104中發現Egr2/K20基因明顯上調,無EPOR的B104細胞中無任何基因上調,提示EPO是通過與EPOR結合而發揮神經保護作用[13]。Ocmen等[14]將P7大鼠暴露于1.5%異氟醚6 h中發現前額皮質大量神經元凋亡,神經元凋亡可被EPO劑量依賴性逆轉。在新生大鼠皮層神經元體外培養實驗中,暴露于10 μmol/L氯胺酮24 h能顯著降低神經元存活率,而聯合EPO可以劑量依賴性地改善神經元活性,當用PI3K阻斷劑LY294002預處理后,EPO的保護作用消失,推測EPO可能是通過PI3K通路起抗凋亡的神經保護作用[15]。目前臨床上EPO已廣泛用于早產兒貧血、腎性貧血的治療,其安全性和有效性已得到證實,對新生兒的腦保護作用也逐漸被人們認識,并成為近年研究熱點。

雌二醇 雌二醇作為一種內源性神經活性甾體對大腦早期發育發揮著十分重要的作用,同時對多種神經損傷可產生保護效應。雌激素可促進腦內神經細胞軸突和樹突生長,建立并維持突觸的結構和功能[16]。雌激素還能促進胚胎神經干細胞和非成年神經干細胞增生,誘導胚胎干細胞向神經元方向分化,但對成年神經干細胞無作用[17]。Rirozan等[18]在P4小鼠腹腔注射酒精6 g/kg之前30 min皮下給予17β-雌二醇300～900 μg/kg,增加了腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BNDF) mRNA和蛋白水平的表達,改善了小腦蚓部浦肯野細胞變性及數量并減弱了肌肉運動障礙,可能是激活的雌激素受體與由神經營養因子激活的細胞內信號通路相互作用導致。雌激素和神經營養因子在中樞神經系統的很多區域發揮相互作用,雌激素調節神經營養因子及其受體的表達,同樣神經營養因子調節雌激素及其受體的表達[19]。李建立等[20]的研究也證實17-β雌二醇可減輕氯胺酮誘導的新生大鼠皮層神經細胞凋亡,其機制可能與增加pAkt蛋白的表達同時降低pGSK-3β蛋白表達有關。雌激素替代治療目前臨床應用于治療帕金森癥、阿爾茨海默癥等,但由于其可能會增加腦卒中的發生率臨床應用受到限制。

褪黑素(melatonin,MT) MT是由松果體主要合成與分泌的一種重要吲哚類神經內分泌激素,具有一定的鎮靜催眠、抗焦慮和鎮痛等作用。MT有高度脂溶性和水溶性,易穿過血腦屏障與神經元細胞膜和細胞核上的受體結合,抑制胞膜和核內DNA脂質過氧化物形成,減少線粒體內高濃度ROS(活性氧)積聚從而減緩氧化應激誘導的細胞凋亡[21]。內源性MT分泌會受到麻醉和手術的影響。Karkele等[22]研究表明,不論是椎管內麻醉還是全麻,簡單整形外科手術后當晚患者的MT分泌都明顯減少,并持續至術后第2天。動物實驗顯示,無手術和其他藥物影響,單純丙泊酚麻醉的大鼠蘇醒后3 h外周血MT濃度下降,而蘇醒20 h后MT分泌又顯著升高[23]。Yon等[24]用雞尾酒法(咪達唑侖、異氟醚、氧化亞氮)麻醉P7大鼠,同時聯合4種劑量(1、5、10、20 mg/kg,s.c)的MT,結果發現麻醉導致的大腦皮層和前丘腦的神經元凋亡可被MT劑量依賴性地改善,其機制可能是通過上調了抗凋亡蛋白Bcl-xl、抑制了線粒體途徑中Cyt-c 釋放入細胞質及減少了下游Caspase-3活化,進而減少發育神經元凋亡。今尚未有MT嚴重毒性作用和不良反應的報道,其安全劑量范圍廣,可能具有較高的臨床應用價值。

植物提取成分

姜黃素 姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃根莖中提取的一種多酚類物質,對中樞神經退行性疾病有改善作用。姜黃素作為一種強抗氧劑,通過調節體內氧化-還原平衡,減少氧化應激造成的損傷從而發揮其神經保護作用。在大腦中,趨化因子主要由星形膠質細胞及小膠質細胞分泌。RANTES(調節T細胞表達和分泌的趨化因子)和細胞因子在炎癥過程中既有保護和修復的作用,也有增加慢性炎癥及過度炎癥反應的作用。Lin等[25]用0～2 天 SD大鼠取腦組織培養星形膠質細胞,姜黃素(0～10 μmol/L)預處理24 h后,原代培養的星形膠質細胞中RANTES mRNA和蛋白表達增加,用PI3K和MAPK抑制劑處理后,這種表達顯著下調,推測姜黃素通過PI3K和MAPK信號傳導途徑提高神經元活性和突觸功能,增強神經元可塑性,減少凋亡,產生神經保護作用。Ji等[26]研究發現,P6小鼠暴露于3%七氟醚(每天2 h持續3天),導致前額皮質與海馬神經細胞凋亡、炎癥及氧化應激反應,其后出現神經認知功能障礙,而麻醉前30 min腹腔注射姜黃素20 mg/kg可以逆轉七氟醚所致的神經損害。姜黃素資源廣泛,但水中溶解性差,不易透過血腦屏障在一定程度上限制其應用。目前為增加姜黃素溶解度及生物利用度開發各種水溶性制劑,以使其發揮最大藥理效應。

蘆丁 蘆丁來源于蕓香葉、煙葉、棗等植物中,因其有降低毛細血管通透性和脆性的作用,在臨床上常用于防治高血壓腦溢血、糖尿病視網膜出血和出血性紫癜等,此外,蘆丁還有抗炎、抗病毒、抗氧自由基的作用。體外實驗硝普鈉誘導的神經細胞損傷模型中,蘆丁在6.25～100 μg/mL之間有顯著地對抗硝普鈉并促進細胞存活的作用,這種作用呈濃度依賴性,ERK1/2蛋白激酶可能發揮抗氧自由基及抗凋亡的神經保護作用[27]。S100B作為反映腦損傷程度的特異蛋白,對鈣穩定的維持和學習記憶發揮一定作用,其可以從損傷部位滲出進入腦脊液中,再經血腦屏障進入外周血液中[28],影響鈣動態平衡。在Man等[29]研究中,P7小鼠暴露于2.9%七氟醚或/和異丙酚 (150 mg/kg b.wt)均產生明顯的神經元凋亡,表現為caspase-3表達增加及血漿S100B水平升高,出生后2～21天小鼠持續口服蘆丁20或50 mg/kg (b.wt),可以減少麻醉藥所致神經元凋亡數量、降低S100B表達水平及改善記憶和認知功能。

營養類物質

OMEGA-3不飽和脂肪酸 OMEGA-3不飽和脂肪酸又叫n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFAs),具有抗炎、調節血脂、舒張血管等作用,并且有益于神經系統結構和功能發育,是人類不可或缺的營養元素。二十二碳六烯酸(DHA)是中樞神經系統中最為豐富的n-3PUFAs,約占腦灰質總脂肪酸含量的10%,n-3脂肪酸缺乏可以使腦內DHA含量顯著下降。發育過程中DHA缺乏可導致學習和認知功能障礙,補充DHA可以增強幼鼠和老年鼠長時程記憶[30],表明DHA對中樞神經系統功能終身均有重要作用。DHA有促進神經突觸生長、促進神經元再生、調節學習和記憶功能、改善行為及抗炎的作用。雌性SD大鼠從孕2天至出生后14天給予富含n-3PUFAs(魚油,1 000 mg/膠囊含有120 mg DHA和180 mg EPA)飲食,對其新生的P7大鼠暴露于3%七氟醚6 h,與未服用者相比,孕期服用n-3PUFAs可減少新生大鼠皮層神經細胞凋亡、減輕海馬DG區神經祖細胞增殖的抑制及改善了成年后行為學障礙[31]。DHA被聯合國推薦為“兒童營養食品添加劑”。因此利用其來改善全麻藥發育期神經毒性可能是一個安全的選擇。

左旋肉堿 左旋肉堿是一種促使脂肪轉化為能量的類氨基酸。服用左旋肉堿能夠在減少身體脂肪、降低體重的同時,不減少水分和肌肉,2003年被國際肥胖健康組織認定為最安全無不良反應的減肥營養補充品。受精后48 h斑馬魚的胚胎在暴露2 mmol/L的氯胺酮2 h后出現心率降低,乙酰左旋肉堿可逆轉氯胺酮的效應,可能是乙酰左旋肉堿激活了L-型Ca通道,導致細胞外鈣離子內流。氯胺酮是NMDA受體拮抗劑,可抑制鈣離子內流,從而影響線粒體ATP合成酶的活性,抑制ATP生成,而乙酰左旋肉堿可通過旁路影響ATP合成酶的活性,進而促進ATP的產生[32]。左旋肉堿的這一生物效應也正是臨床麻醉所需,既不影響麻醉效應又可促進能量轉化、保護重要器官的功能,具有廣闊的應用前景。

維生素C 維生素C作為一種抗氧化劑,能減輕氧化應激和乙醇導致的神經毒性作用[33]。維生素D3也能保護發育中大腦免受氯胺酮的神經損害。P7的動物預先給予20 mg/kg的維生素D3能明顯減輕氯胺酮造成感覺皮層區的細胞凋亡(高達50%以上)[34]。煙堿是炎性因子前體阻斷劑,能抑制異氟醚導致的TNF-ɑ、IL-6和IL-1β增高,從而保護發育大腦。最近發現1 mg/kg的煙堿能降低Bax,抑制細胞色素C的釋放和凋亡蛋白Caspase-3的激活,從而抑制氯胺酮對新生大鼠的神經毒性[35]。維生素類藥物安全性高,作為神經保護藥可能具有比較好的應用前景。

其他

鋰(Li)鹽 Li是治療躁狂癥的首選藥物,還可用于治療成人急性腦損傷及慢性神經退行性疾病(阿爾茨海默癥、帕金森癥、Tau蛋白病變、亨廷頓病等 )。NMDA受體阻滯劑通過抑制PI3K/AKT和刺激GSK-3β促進細胞凋亡,而Li為GSK-3β抑制劑,可減輕麻醉對發育大腦神經毒性,其神經保護作用的靶點包括ERK,PI3K/AKT和磷脂酶C[36]。最新研究發現,P6恒河猴暴露于異氟醚6 h后,下丘腦和大腦皮層廣泛神經細胞凋亡,星形膠質細胞的凋亡主要位于紋狀體和放射冠,星形膠質細胞對神經元的再生和維持起重要作用,而用Li預處理可以顯著減少神經細胞和星形膠質細胞凋亡[37],不過Li是否能改善異氟醚所致的遠期認知功能障礙需進一步研究。

環境多樣化(enriched-environment,EE) EE最早源于Hebb的研究,他將大鼠暴露于多樣化的環境中,發現大鼠的水迷宮試驗成績提高。多樣化環境目前還沒有明確的定義,其總原則是增加感官刺激、自愿物理運動、社會性刺激及交往的機會。七氟醚暴露P6-P8小鼠可致認知功能損傷伴隨前額皮層和海馬微清蛋白(parvalbumin,PV)表達降低,PV是中間神經元,可通過GABA釋放控制錐體神經元的放電活動,調節長時程增強,進而影響學習和記憶,麻醉后P8-P90接受EE干預可逆轉PV神經元表型缺失及神經認知損傷[38]。Shen等[39]將P6小鼠暴露于3%七氟醚每天2 h持續3天,麻醉暴露結束后于P8-P30接受EE干預,P30-P36進行水迷宮實驗,結果顯示EE能改善七氟醚所致的認知障礙,同時,用IBA1陽性細胞作為小膠質細胞激活的標志,結果未見到海馬區小膠質細胞數量的改變,這提示EE改善七氟醚所致認知障礙的機制可能與神經炎癥反應無關,而是其他原因比如促進神經發生和突觸功能。不僅麻醉后早期暴露于多樣化環境中能改善神經損害,Shih等[40]發現,延遲的多樣化環境也可以逆轉七氟醚所致新生大鼠的短期記憶障礙,在他們的研究中,P7大鼠暴露于1MAC七氟醚4 h,然后在P28才開始接觸多樣化環境,P63開始的行為學實驗仍然得到令人鼓舞的結果。EE為改善全麻藥發育期神經毒性提供了新思路,這在臨床和實際生活中是簡單易行并且往往或多或少都有實施的方法,這也許可以部分解釋為什么麻醉藥發育期神經毒性的動物實驗都得到了陽性結果,但臨床流行病學的研究結果卻并不一致的原因。

結語 大量基礎研究表明,常用全麻藥都可能對發育中大腦產生神經毒性,盡管目前還沒有臨床流行病學資料證實,但這一問題已經成為產科和兒科麻醉醫師關注的重點。預防性應用特定的藥物或措施進行干預以減小麻醉藥造成的神經毒性并改善長期認知功能對于發育中大腦顯得尤為重要。上述各種對發育大腦神經保護措施都還處于動物實驗階段,尚未進入臨床應用,包括干預時機、藥物劑量、用法等等都還需要進一步深入研究來明確。只有那些本身不良反應小、神經保護作用效果確切、獲得和使用方便的藥物和方法才能真正用于臨床。生物技術與物理因素及化學藥物相互結合可能比單一神經保護措施效果好。與在幼年期接受短時間全麻藥暴露的兒童相比,一些在新生兒重癥監護病房接受長期治療的新生兒,因接受麻醉藥和鎮靜藥治療的時間更長,對神經發育的影響表現更突出,更值得關注。

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Progress of ameliorating the neurotoxicity of anaesthetics on developing brain

GUO Ying, HUANG Shao-qiang△

(DepartmentofAnesthesiology,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200090,China)

General anesthetics are widely used in pregnant women,gravidas and infants.In the basic studies of rodents,mammals and non-human primate,general anesthetics can cause neurotoxicity,neuroapoptosis and damage neurodevelopment on the developing brain.Therefore,To explore protective measures and mechanism of anesthetic neurotoxicity is of great significance for formulating clinical anesthesia plan,guiding clinical obstetrics and pediatric anesthesia.This article reviewed the progress of ameliorating the neurotoxicity of general anaesthetics on developing brain including anesthetic assistants,hormone drugs,plant extracts,nutritional components and others.

general anesthetics; developing brain; neuroapoptosis; cognitive impairment

R614

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.025

2016-09-19;編輯:王蔚)

上海市自然科學基金(15ZR1404600)

△Corresponding author E-mail:timrobbins@163.com

*This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai,China (15ZR1404600).