氰基丙烯酸酯類組織粘合劑臨床應用進展研究

北京市醫療器械檢驗所（101111）姜洪霞 黃永富 岳衛華

組織粘合劑是指預期用于閉合創面（手術的或外傷的）或封堵體液泄漏的化合物或系統，又稱為醫用膠，在我國作為Ⅲ類醫療器械管理。1958年，美國Eastman Kodark公司首先研發成功α-氰基丙烯酸酯膠粘劑（簡稱CA）Eastman 910并推向市場[1]，它的出現為組織修復提供了一種新的方法。這種技術有傳統縫合術無法比擬的優點，可在有效抗菌、消炎的同時，達到止血的效果，更重要的是可以減少麻醉劑的使用，縮短手術時間，避免術后縫線的排斥反應，降低術后感染的風險。1959年，這種產品開始工業化生產。1963年，日本厚生省批準α-氰基丙烯酸乙/正丁酯作為牙科用膠及外科手術用膠。1972年，FDA批準了α-氰基丙烯酸丁酯的使用，之后德國也相繼出現了用于體表和栓塞的α-氰基丙烯酸正丁酯（504）。

我國第一代醫用膠是1969年上海信誼藥廠生產的α-氰基丙烯酸正丁酯（504），之后陜西省首先將其用于輸卵管粘堵絕育手術中[2]。但是由于單體聚合速度過快，不利于醫生操作，同時也不能滿足臨床使用中所需粘度、顯影等需求，因此，1978年田霞[3]等人對其進行了改性，研發出既能滿足臨床需求，又具有優異生物相容性的508系列17個品種組織粘合劑，1997年，醫用膠被正式列入國家醫療器械產品目錄中。隨著臨床應用需求量的增加，組織粘合劑逐漸在骨科、牙科領域也得到了快速的發展。

目前市場上的組織粘合劑按照用途來分類，主要有軟組織用粘合劑、牙科用粘合劑和骨科用粘合劑，從材料性質可分為化學粘合劑和生物粘合劑。化學粘合劑有氰基丙烯酸酯類粘合劑、聚氨酯類粘合劑、琥珀亞酰胺酯類粘合劑和有機硅系粘合劑等；生物粘合劑有纖維蛋白粘合劑和貽貝蛋白粘合劑等[4]。已經進入臨床應用階段的組織粘合劑大部分屬于氰基丙烯酸酯類，這種粘合劑以其可迅速膠接生物組織的性能，在臨床上得到了廣泛的應用，占據了大部分的市場份額。

1 作用機理及基本特性

1.1 作用機理 氰基丙烯酸酯粘合劑是發現最早且應用最廣的組織粘合劑，具有室溫固化、固化速度快、粘合力強等特點。其結構式為：NC—CH=CH—COOR，其中R為1～16個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、芳基、烷氧基、環烷基等。單體結構中碳原子位置上連接著極性基團：—CN、—COOR，該極性基團的存在產生了誘導效應，導致β位的碳原子具有很強的吸電性，遇到水、醇等弱鹽極性物質便會迅速發生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合。在粘合劑由液態變為固態的同時，也作為粘接媒介，將破損的組織粘合起來。由于生物體中蛋白質是各種細胞的基礎物質，是氨基酸的線型聚合物，首尾由—NH2及—COOH組成。氰基丙烯酸單體在這類有機胺的催化下常溫即可快速固化，而且體內的水分和組織液也會加速這種固化反應，因此當氰基丙烯酸酯用于生物體組織時會迅速聚合而起到粘接作用。

1.2 基本特性 氰基丙烯酸酯粘合劑既要保證縫合止血效果，同時也要利于組織修復，具備以下特點：①操作簡便快捷，被粘接表面無需特殊處理，無需外加條件（催化劑、加熱等）即可快速固化，手術時間短，減輕病人痛苦；②不需要使用縫線、縫釘等，避免異物反應，使用量較少，對于一些縫線無法縫合的小傷口也可以起到很好的粘合效果；③該類粘合劑固化后無色透明，之后自行脫落，與縫合后的疤痕相比外形更為美觀；④粘合劑本身無菌，且對11種微生物[3]（金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、四聯球菌、溶血性鏈球菌、甲性鏈球菌、肝炎雙球菌、大腸桿菌、變性桿菌、枯草桿菌、綠膿桿菌、酵母菌）具有抑菌作用，在止血的同時，也可以抑制微生物的生長，避免感染；⑤化學性能穩定，并具有良好的生物相容性。

2 臨床應用現狀

2.1 表皮皮膚粘合 瘢痕是人體創傷修復過程中的必然產物，也是機體修復創傷的最終結果[5]。表皮皮膚破損修復中，最重要的是減少瘢痕的產生，但是傳統縫合術中縫線拆除之后都會留有切割皮膚的痕跡，粘合劑的使用則使這一問題得到了解決。劉曉穎等人[6]在面頸部整形外科手術中采用氰基丙烯酸酯類粘合劑代替手術縫線來粘合表皮，對切口張力不大、切口無滲血的傷口采用直接涂抹表皮的方法，術中、術后均未出現切口崩開現象，術后9個月后切口愈合滿意，瘢痕僅為一條切口處細線，效果突出。另外，更多臨床數據顯示[7]，氰基丙烯酸酯類粘合劑對手術切口或外傷切口有良好的粘合作用，且不需換藥、拆線，組織反應小，無針眼，且能降低醫生工作強度，已被廣泛應用。

2.2 眼科手術中的應用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在眼瞼成形術中的使用，可減少縫線帶來的粟粒疹、肉芽腫和縫線囊腫等并發癥，對傷口還有粘合、止血、抑菌作用[7]，Veloudios等[8]比較豬上下瞼成形手術的皮膚切口時用氰基丙烯酸粘合劑與6-0號尼龍縫線對比，結果證實短期內兩者效果相似，但就長期粘合效果來說，粘合劑的效果明顯優于縫線，且對傷口的愈合無毒性作用。氰基丙烯酸酯類粘合劑用于眼科實驗和臨床主要可歸為以下三類：①用于外傷傷口、變性穿通的粘合以及用于眼球感染、潰瘍等。②用于粘合手術切口及處理術后并發癥。③粘合異體材料及其他。氰基丙烯酸酯類膠粘劑在眼科的應用以角膜疾病方面最為廣泛，在穿透性角膜移植術中，氰基丙烯酸酯類粘合劑也被證實可以有效粘合創口，而不會出現縫合術中因縫線松弛引發的持續漏水現象[9]。

2.3 骨科手術中的應用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在骨科手術中主要用于粘接固定，能夠克服外固定和金屬內固定手術復雜且易發生感染的問題。數據證實，氰基丙烯酸酯類粘合劑用于粘接人脛骨時，在粘接24h時進行拉伸試驗，可以達到接近6MPa的強度[10][11]，強度高于其他粘合劑。在臨床應用中，非負重骨的骨折手術更適合用氰基丙烯酸酯類粘合劑來固定，既能夠減少手術后外固定的時間，又不會影響骨折愈合。

2.4 胸腔手術中的應用 開胸手術中因炎癥粘連、瘤體過大及血運豐富和某些部位的損傷出血，其處理從來都是胸外科醫生的一大難題。由于氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，在出血量較大的外科手術中，可以與止血海綿進行配合，在其與微量水分、血液、組織液混合后數十秒鐘內，在創面固化成網狀膜，使血液凝固，并產生較大的膠結強度，以達到封閉創面及粘合組織的目的，對解決縫合術難以奏效的廣泛滲血、泄漏、瘺管微小間隙創面等有效，達到手術止血、防漏、粘合的良好效果，幾乎無不良反應。

2.5 栓塞、封閉血管 氰基丙烯酸酯類粘合劑國內最初是應用于輸卵管粘堵絕育，利用其易聚合、易與血液和組織迅速凝固的特點，可以粘堵輸卵管起到絕育的效果。之后發展成用來做各種漏口的栓塞劑，可以封閉小血管出血或滲血及癌細胞脫落，起到立即封閉及防治癌轉移作用，而在涂抹或栓塞管腔時，可以在3～5個月降解吸收排除體外[3]。

理想的組織粘合劑應該具備以下條件[12][13]：①在有水和組織液的條件下也能進行膠接；②常溫常壓下能與組織快速膠接；③在固化的同時，能與組織產生較大膠接強度；④不顯示毒性、不致突變、不致畸、不致癌；⑤不妨礙生物體組織的自身愈合；⑥本身無菌且能抑菌；⑦固化后膠體具彈性或韌性；⑧呈單組分液態或糊狀，不含非水溶劑；⑨在組織內可逐漸降解吸收、排泄；⑩常溫下易于儲存，用前不需要調配。

目前雖然氰基丙烯酸酯類粘合劑發展已日漸成熟，但完全符合上述要求的粘合劑還有待研發。

3 研究新進展

粘合劑具備粘合功能的重要指標便是其粘接強度的高低，理想的醫用膠應具有良好的黏合強度及持久性，黏合部分具有一定的彈性和韌性，但目前醫用膠黏劑存在柔韌性不足[14][15]、儲存期短、易發生凝固[15]等缺點，因此更多學者關注于提高黏結強度以及固化后的柔韌性，劉詩灤等[16]選用羧基化多壁碳納米管和多壁碳納米管兩種納米材料對氰基丙烯酸酯類粘合劑進行改性，并進行改性前后拉伸剪切強度和玻璃化轉化溫度的對比測試，結果顯示，納米材料由于粒徑小、表面積大，與聚合物材料復合后，與基體材料間有很強的結合力，不僅能提高材料的剛性和硬度，還可起到增強、增韌效果，納米材料的加入可有效改善膠黏劑的拉伸強度并提高其柔性與韌性。

粘合劑存在的另一問題是聚合速度過快，黏結強度過大，在實際應用時中會由于過快聚合而影響手術進行，儲存期短易發生凝固，這就需要加入適當的調節劑和穩定劑來改性，Tajima等以大于6個碳原子的脂肪族羧酸酯或脂肪族醇作為改性劑，制備了黏合性較低的α-氰基丙烯酸酯膠黏劑，延長了固化時間，降低了黏合力，有利于減少不必要的皮膚粘連，張雷等也通過加入適當的調節劑，延長了固化時間和調整黏性，可以滿足更多的臨床需要。

4 結束語

安全性和有效性是醫療器械質量控制的最終目標。具有高風險性的氰基丙烯酸酯類粘合劑，從其原材料的質量到加入的調節劑、穩定劑，都可能影響終產品的安全性和有效性，所以應進行嚴格控制。依據國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心2015年發布的《α-氰基丙烯酸酯酯類醫用粘合劑產品注冊申報資料指導原則》，該類產品需要控制以下性能指標：物理參數需要考慮粘度、固化時間以及聚合熱等，當產品用作軟組織手術粘合或密封時，還需考慮其組織粘合強度。這些性能可通過搭接-剪切拉伸承載強度、T-剝離拉伸承載強度、拉伸強度和傷口閉合強度等方法來評價，具體測試方法可參考YY/T 0729《組織粘合劑粘接性能試驗方法》系列標準。

化學性能需考慮酸堿度、重金屬含量、不期望物質、固化后單體殘留量以及降解特性等。α-氰基丙烯酸酯粘合材料可經水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產物，其降解特性會直接影響產品的粘合性能和生物相容性，所以在前期的產品研發以及后期的質量控制都應考慮進行體內及體外的降解性能研究和測試。

生物相容性主要根據產品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1標準的規定要求進行評價。

此外，還應監測產品的含水量、粘度、顏色、無菌性等參數，以及進行穩定性研究，以確保在有效期內可正常使用。

氰基丙烯酸酯類組織粘合劑行業發展較迅速，產品種類較多，但是在臨床應用中由于其風險還并未完全被控制，仍出現一些不良反應，加強這類產品質量控制和市場監督是非常有必要的。