中醫藥干預多發性硬化的作用機制與治療研究展望

吳彥青 郭玉紅,2,3 劉清泉,2,3

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010; 2 北京中醫醫院順義醫院,北京,101300;3 中醫感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室,北京,100010)

中醫藥干預多發性硬化的作用機制與治療研究展望

吳彥青1郭玉紅1,2,3劉清泉1,2,3

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010; 2 北京中醫醫院順義醫院,北京,101300;3 中醫感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室,北京,100010)

多發性硬化(Multiple Sclerosis,MS)具有高復發率、高致殘率的特點,是僅次于創傷的中青年人致殘原因。近幾年中醫藥對MS的研究逐漸成為熱點,中醫藥對MS從臨床實踐出發的研究顯示出中醫藥在神經免疫性疾病防治方面帶來新的思路,在調節機體的免疫功能延緩、抑制并逆轉MS復發和進展,改善MS患者抑郁情緒,減輕MS患者的認知功能障礙和神經功能缺損程度,提高其對生活質量的滿意度等諸多方面,中醫藥具有獨特的作用。

多發性硬化;中醫藥;作用機制;展望

多發性硬化(Multiple Sclerosis,MS)是一種以中樞神經系統脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病,主要臨床表現為肢體無力、麻木、癱瘓、痛性痙攣、共濟失調等[1]。MS發病年齡多在20～40歲,男女比例大約為1∶2,遺傳易感個體在病毒感染等環境因素作用下發生免疫調節功能紊亂所致[2],按照臨床病程分為復發-緩解型、繼發進展型、原發進展型及進展復發型,尚無治愈方法,具有高復發率、高致殘率的特點,是僅次于創傷的中青年人致殘原因,嚴重影響患者的家庭及社會生活[3-4]。因此,開發有效藥物提高對MS的治療效果是亟待解決的重要課題。中醫藥在該領域的介入在改善患者臨床癥狀、延緩進展、減緩復發、減少激素不良反應等方面具有一定的潛在優勢,進一步提高中醫藥干預MS療效具有重要的現實意義。

1 多發性硬化復發因素和進展機制

MS是由細胞免疫和體液免疫共同參與以中樞神經系統(腦和脊髓)白質損傷為主的疾病,MS的主要病理特點為脫髓鞘、部分再髓鞘化、軸索損傷和膠質瘢痕的形成[5]。MS的主要臨床特點是神經癥狀的復發和進展,其中MS神經癥狀復發主要病理特點為中樞神經系統的急性炎性脫髓鞘,而MS疾病進展的主要病理特點則為慢性脫髓鞘、少突膠質細胞和軸索破壞形成形成硬化斑和病損灶[6]。

MS病情復發的影響因素包括感染因素、精神心理因素、高脂肪飲食等多個方面,導致了病情復發的多樣性和不可預測性。MS患者激素治療后機體免疫力明顯下降,容易發生消化道、上呼吸道等的感染機會增加,或體內非活化的病毒被激活導致MS復發,研究結果提示持續感染時間大于3周復發風險增高2.7倍,大于3個月則增高3.8倍[7]。系統化、定量匯總14項實驗研究分析發現應激性生活事件和MS復發有關[8],應激事件后的4周內MS的復發率增加了一倍,應用COX回歸分析相對危險度為2.2,95%可信區間是1.2～4.0,P=0.014[9],MS的復發與應激事件的發生次數、嚴重程度和形式、發生快慢及個人的心理素質均有關系[10]。MS復發期可見膽固醇與低密度脂蛋白升高以及高密度脂蛋白降低,富含ω-3脂肪酸的低脂飲食則可以降低MS復發率[11]。細胞因子TNF-α、LT、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、ET水平升高,IL-10、TGF-β降低以及Th1細胞表面受體CXCR3、CCR5表達增加均參與MS的發病和復發且復發前即發生改變;作為軸索和髓鞘損害的標志物Tau、GD1α、S100、MMP-9在MS復發后增加[12]。

MS病情進展的影響因素包括自身免疫異常、炎性反應、線粒體能量代謝失調、氨基酸釋放過度、興奮性星型膠質細胞受損以及神經營養因子供應不足等多個方面導致神經元逐漸慢性凋亡,引起疾病進展。在腦脊液或血中的CD8+T細胞可以存在5年以上,而T2病灶與CD4+T細胞產生的TNF-α之間具有相關性,二者與MS進展的關系不但具有炎性特征,其神經功能缺損與髓鞘多肽應答的增強具有相關性[13-14]。B細胞間接產生抗體引起對中樞神經系統自身抗原的交叉反應促進MS進展,B細胞/單核細胞比值增加[15-16]。與Th1應答相關的細胞因子IL-12和TNF-α均與與MS進展[17]。此外,細胞外谷氨酸堆積引起的興奮性毒性損傷是造成軸索損傷的潛在病機[18],MS發病過程中抗原表位的擴展、血腦屏障通透性改變以及CNS內的細胞(小膠質細胞、星形膠質細胞、浸潤的巨噬細胞和B細胞等)作用等諸多因素均與MS進展有關[19]。

2 中醫藥延緩、抑制或逆轉多發性硬化進展的作用特點及其部分作用機制

中醫文獻中無“多發性硬化”的病名,文獻研究表明痹證、痿證與MS在病因病機、癥狀表現以及臨床治法上均有交叉重疊,MS當歸屬于中醫“痿病”“痹病”范疇[20],以臟腑虛弱為致病之本,邪實為標。近年來,開展了一些中醫藥治療MS的隨機對照試驗臨床試驗,地黃合劑(熟地黃、山茱萸、石菖蒲、白僵蠶等)[21-22]可以抑制膠質細胞的活化,具有抗炎性反應作用,同時可下調免疫輔助性CD4+細胞,并上調免疫抑制性CD8+細胞的數目,發揮免疫平衡作用預防MS復發,還可改善MS患者使用激素后的陰虛火旺癥狀。二黃方(熟地黃12 g、生地黃12 g、制首烏12 g、水蛭5 g、浙貝母9 g、全蝎3 g、連翹12 g、天麻3 g、益母草15 g)[23-24]可以調節腦脊液中細胞因子MCP-1和TGF-β1含量,減少激素不良反應,改善患者的肢體麻木、疼痛等神經癥狀,促進患者康復。龜鹿益髓膠囊(人參、鹿茸、龜甲、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、雞血藤)可以不同程度的改善和恢復誘發電位、腦脊液IgG和寡克隆區帶以及MRI檢查,有效地改善臨床癥狀和體征,降低復發率[25]。肌萎靈膠囊(人參、鹿茸、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、水蛭、雞血藤等)[26-27]能減輕臨床癥狀和體征,降低MS復發率。硫辛酸膠囊可以改善患者的EDSS評分,且尤以病程短的MS患者治療效果更佳[28]。益氣解郁方加減(黃芪30 g、白術15 g、防風10 g、柴胡12 g、白芍15 g、枳殼12 g、甘草6 g)[29]能夠降低Thl水平,調節異常的免疫功能,減少MS復發次數。益腎達絡飲(熟地黃、鹿角膠、石菖蒲、萆薢、梔子等)[30]可以改善MS患者抑郁情緒,降低MS患者的年復發率,減輕MS患者的認知功能障礙和神經功能缺損程度,提高其對生活質量的滿意度。縱觀以上研究,中醫藥對MS從臨床實踐出發的研究顯示出中醫藥在神經免疫性疾病防治方面的潛在優勢,彌補了西醫的相對不足,加強中西醫優勢整合,對于防治MS具有十分重要的現實意義。

3 中醫藥干預多發性硬化的優勢與展望

在既往的臨床工作中發現,正如《黃帝內經》有“正氣存內,邪不可干”記載,MS復發和進展往往是在機體正氣虛弱的條件下發生的。腎乃先天之本,主藏精,腎中精氣為機體正氣之本,對機體的免疫功能具有重要的調節作用。“腎虛為本,濕熱濁毒為標”正逐漸成為當代各位醫家的主流觀點,中醫辨證施治加味補腎中藥從臨床實踐出發,在防治MS方面具有一定的潛在優勢,主要體現在:1)中醫藥注重在整體觀念指導下辨證論治MS,通過對機體的多層次、多靶點的整體調節有效減緩疾病進程;2)中醫藥防治MS可降低MS的復發率,使MS患者擺脫了肢體脹、麻等感覺異常,減輕肢體運動功能的障礙,改善患者的生活質量;3)中醫藥防治MS可以在一定程度上替代激素并且無激素樣不良反應;4)中醫藥可以增強與改善MS患者的體質,改善患者的自覺不適,提高其對外界環境的適應能力。

MS復發與進展的難治性是國內外醫學界普遍關注的問題,不僅為中醫藥的發展帶來了新的機遇,也提出了更高的要求,在中醫藥理論的指導下充分發揮自身優勢,深入研究中醫藥延緩、抑制甚至逆轉MS的作用機制以提高臨床實踐的成效性,并探討中醫藥改善MS機體內環境和機體免疫功能的作用機制。筆者認為,未來中醫藥治療MS欲取得實質性突破,MS中醫基礎理論性研究要繼續,關于MS的中醫病名、病機、病機、理論問題亟待理清,從根本上由中醫理論指導臨床遣方用藥;從經典古方中篩選,吸收國內外同類研究的最新成果,研制高效速效的藥物以縮短療程,提高臨床療效;加強臨床治療機制研究,建立MS符合中醫藥特點的多層次、多水平、多靶點的整體療效評價標準。

綜合分析,中醫藥治療MS在未來主要體現在在中醫理論引導下,研究新的治療方法,研制出成分明確的具有特殊療效的藥物,開發并探索防治的中藥有效成分,開展中藥研究,延緩、抑制甚至逆轉MS復發和進展,控制疾病的進程,消除或減少患者運動、感覺等神經功能的缺損,預防焦慮、抑郁甚至智能減退等發生,在MS防治中讓中醫藥發揮更大的積極作用。

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(2017-03-17收稿 責任編輯：王明)

Mechanism and Prospects of Traditional Chinese Medicine in Treating Multiple Sclerosis

Wu Yanqing1, Guo Yuhong1,2,3，Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,affiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China; 3BeijingKeyLaboratoryofbasicresearchwithTraditionalChineseMedicineoninfectiousdiseases,Beijing100010,China)

Multiple sclerosis (MS) is characterized by high relapse rate and high disability rate, and it is one of the causes for the young and middle-aged with disability, second only to trauma. In recent years, more researches has been focused on traditional Chinese medicine (TCM) in treating MS, and the researches of clinical practice on TCM in treating MS revealed that some new ideas had been brought by TCM to the prevention and treatment of neuroimmune diseases. Therefore, this article analyzes the unique role of TCM in treating MS, such as delaying, inhibiting and even terminating the relapse and progress of MS, relieving depression, cognitive dysfunction and neurological deficits, and finally enhancing the patients′ quality of life and satisfaction with life.

Multiple sclerosis; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Prospects

國家自然科學基金項目(編號:81403221)

吳彥青(1980.02—),男,醫學博士,博士后,副主任醫師,研究方向:中醫藥防治急危重癥的臨床與基礎研究,E-mail:wyqbs120@163.com

劉清泉(1965.11—)，男，大學本科，主任醫師/教授，首都醫科大學附屬北京中醫醫院院長，研究方向：中西醫結合診治危重病，E-mail:liuqingquan2003@126.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.005