糖尿病并發急性心肌梗死的研究進展

胡 沛, 馬 莉

(湖北省荊州市中心醫院, 1. 心血管內科; 2. 神經內科, 湖北 荊州, 434300)

綜 述

糖尿病并發急性心肌梗死的研究進展

胡 沛1, 馬 莉2

(湖北省荊州市中心醫院, 1. 心血管內科; 2. 神經內科, 湖北 荊州, 434300)

糖尿病; 急性心肌梗死; 發病機制; 治療

1 發病機制

冠狀動脈粥樣硬化是糖尿病合并心肌梗死(AMI)的基本病因。糖尿病導致冠狀動脈粥樣硬化的可能機制中，血脂異常扮演著最重要的角色[2]。脂代謝紊亂可以引起血液處于高凝狀態、內皮功能和血小板功能異常以及阿司匹林抵抗和微循環及側支循環形成障礙等。胰島素的功能缺乏可以導致極低密度脂蛋白從肝臟中的釋放(通過增加脂肪酸的交換)，同時也減少了脂蛋白的活動能力，而后者在在新陳代謝中起著重要作用，尤其在運載甘油三酯(TG)中起著重要的作用。脂蛋白酶的減少可以引起極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝紊亂，導致高密度脂蛋白(HDL)的降低，這個過程中同時也導致了血漿甘油三酯(TG)的增加。增加的TG改變了低密度脂蛋白(LDL)轉變為小而密低密度脂蛋白。小而密低密度脂蛋白容易氧化，氧化低密度脂蛋白被巨噬細胞吞噬，形成了泡沫細胞。殘余的脂蛋白，如代謝后甘油三酯豐富的脂蛋白、乳糜微粒或極低密度脂蛋白，不停留在健康人的血液，因為它立即被脂蛋白酶代謝分解。脂蛋白酶的活性降低導致血液中殘留的血漿脂蛋白增加，而由被巨噬細胞吞噬轉變為泡沫細胞。在高血糖狀態下，LDL成為糖化低密度脂蛋白，并且在血液中存在的時間較長，因為它對于低密度脂蛋白受體的親和力低。糖化低密度脂蛋白通過小而密低密度脂蛋白成為氧化LDL，氧化低密度脂蛋白被巨噬細胞吞噬然后成為泡沫細胞。

在糖尿病前期，胰島素抵抗在微血管功能異常中也同樣起著毒害作用。另一方面，微血管結構的改變會導致胰島素運送到骨骼肌和肌肉受損[3]。因而，微循環的結構和功能變化及其相互影響，可以解釋糖尿病患者器官超灌注導致的損害[4]和最終增加心血管事件的風險。

其他因素在糖尿病伴發冠狀動脈粥樣硬化的進程中也起了重要的作用，如糖基化蛋白質[5], 活化的蛋白激酶[6]和多元醇通路的激活[7]。糖基化終產物(AGEs)可以結合到血管內皮細胞受體上，如晚期糖化終產物受體(受體)，使血管內皮細胞生長因子水平增加，然后誘導增殖血管內皮細胞。糖基化終產物與晚期糖化終產物增強了基質金屬蛋白酶活性，它可以促進形成不穩定斑塊[8]。糖基化終產物與晚期糖化終產物可以產生纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1), 其可以誘導纖維蛋白的溶解活性。研究[9]表明，糖尿病患者或胰島素抵抗患者的血漿中的PAI-1顯著增加。有研究[10]顯示年齡與急性期的血糖紊亂尤其是STEMI患者有著重要的關系。總之，糖尿病合并急性心肌梗死是糖尿病大血管病變的主要表現之一，冠狀動脈動脈粥樣硬化的形成是其基本的病因，而血脂異常和其他因素在糖尿病患者形成冠狀動脈粥樣硬化的進程中起著重要的作用。

2 治 療

糖尿病合并急性心肌梗死患者首要的治療目標是挽救缺血半暗帶和患者生命，其次是減輕患者癥狀，減少缺血發生，減少各系統并發癥，改善生活質量，預防再發。目前的研究表明，其治療的主要方法有藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋術。

2.1 經皮冠狀動脈介入治療(PCI)

研究[11-12]顯示PCI在糖尿病患者中通常具有更糟糕的結果，而且糖尿病患者對PCI的時間窗要求更加嚴格，更加有可能在1～2年內繼發急性血栓形成。糖尿病是引起單純球囊擴張血管成形術(POBA)后再狹窄和完全閉塞的最重要原因之一。研究[13]表明糖尿病也是急診PCI后繼發心力衰竭的重要高危因素。在對4 035例24 h內行PCI術后的患者隨訪發現，合并糖尿病的患者與伴有左心室病變的患者具有同樣的引起心力衰竭的概率。

STRESS和BENESTENT試驗后，冠脈支架術已經成為PCI的主要治療方法，與單純的球囊擴張術相比，其減少了血管擴張后的彈性回縮和急性閉塞，臨床成功率提高，再狹窄率降低，顯著降低了死亡率、急診冠狀動脈旁路移植術(CABG)和再次PCI的概率。可見，對于糖尿病患者支架術后手術成功率和短期療效是理想的，但是支架后再狹窄率仍然較高，中期療效較差。但必須指出，很多的比較糖尿病PCI與CABG療效的研究是在糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑和藥物洗脫支架臨床應用之前完成的。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可能會進一步改善糖尿病組(DP)中的結果，不僅減少靶血管血運重建(TVR)的發生，也同時減少了死亡率或心肌梗死的發生率。在EPISTENT糖尿病亞組研究中，支架安慰劑組的死亡或心肌梗死率為12.7%, POBA聯合阿昔單抗組為7.8%，支架聯合阿昔單抗組為6.2%[14-15]。CADILLAC研究[16]中，對糖尿病亞組分析發現，對第一次初始血管成形術后1年的隨訪中，應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑無效。

2.2 冠狀動脈搭橋術

通常大家認為AMI后急性期血管成形術會增加發病率和死亡率, CABG主要用于緊急PCI失敗或者繼發出血、斑塊不穩、或者持續的缺血患者。同樣的，大多數研究[17]表明，與非糖尿病患者(NDP)比較，在院DP的死亡率(2.8～6.7%)比NDP(1.6～3.0%)明顯增加。DM還被認為是所有年齡組冠狀動脈搭橋術最終死亡率的預后因素。冠狀動脈搭橋術術后并發神經精神疾病(NP)也較高，雖然手術后DP患者組的心肌梗死(MI)是沒有增加，但是對神經系統并發癥有3.5倍的風險，腎臟并發癥為5倍的風險。

在DP合并AMI患者中，行內乳動脈(IMA)的移植+冠狀動脈搭橋術能降低死亡率[17]。BARI研究(n=1829)表明，DP組(n=353)的患者術后5年心臟病死亡率，在IMA術中為2.9%, 而靜脈移植術中為18.2%[18]。糖尿病也是再手術的高危因素之一，并且有較高的死亡率。最近的研究結果[20]顯示，CABG不合并心肺分流術(OQCAB)對NDP患者的生存率提高有作用，但是卻對DP沒有作用。

2.3 冠狀動脈搭橋術對比PCI

至今為止，沒有一項大型的針對PCI與CABG對比的臨床隨機對照研究[19]。現有BARI研究顯示，在對比PCI與CABG作為初始血管成形術中，糖尿病亞組院內死亡率為0.6%對比1.2%, 術后5年死亡率為34.5%對比19.4%，術后5年未發心肌梗死率為55.4%對比66.0%, 術后5年生存率無重復血運重建為22.1%對比75.0%[20], 其中CABG術患者只接受IMA的移植。EAST試驗納入了小組的隨機對照研究，結果顯示DP行PCI(n=29)或CABG組(n=30), 8年生存率為60.1%比75.5%(P=0.23), 而在NDP組(n=333)無顯著差異(82.6%︰84%,P=0.71)[21]。

在一項前瞻性非隨機對照研究中(n=2 639), PCI組術后5年生存率和10年生存率分別為68%和36%, 冠狀動脈搭橋術組分別為75%和47%。此外，非致命性事件和再次血運重建更常見于PCI[22]。可見，大多數的隨機對照研究中，DP伴有多支血管病變，應用CABG比PCI具有更高的術后生存率。但在BARI研究中，患者不同意隨機化取樣，65%的患者自行選擇PCI。

2.4 藥物涂層支架

研究結果顯示，冠狀動脈搭橋術似乎優于PCI，但是藥物洗脫支架(DES)的臨床應用卻帶來了新的轉折，對糖尿病合并急性心肌梗死的治療產生了重大的影響。研究[23]表明DES術后可以持續抑制支架內新生內膜增生和改善臨床結果。糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)是PCI一個額外的風險因素，即使在DES時代也是的，而且急性高血糖伴發代謝損害可能會嚴重影響預后，其中急性胰島素抵抗是重要因素之一[24]。

在最近的研究中, 144例接受PCI的ST段抬高型AMI患者，觀察1個月內新舊部位血栓形成情況，表明糖尿病是繼發血栓形成的一個重要危險因素[25]。在一項隨機試驗中(n=160), DP組AMI患者行西羅莫司洗脫支架(SES)或金屬裸支架(BMS), 其術后生存率分別為31.3%對比7.3%(P<0.001)[26]。可惜的是至今為止沒有專門的對于藥物洗脫支架方面的隨機對照研究。ACS患者行支架植入術可以增加血栓形成的風險，但AMI患者應用藥物洗脫支架術后支架血栓形成的概率要明顯減低。雖然糖尿病患者較非糖尿病患者具有更加高的藥物洗脫支架術后支架血栓形成的風險，但一項多系統合作的Meta分析結果卻顯示，糖尿病患者中應用藥物洗脫支架與普通的裸支架相比，有著更加好的療效和相似的安全性[27]。可以推測，在ACS和初始PCI中，在應用抗血小板聚集治療的基礎上，應用藥物洗脫支架是安全的。

2.5 藥物治療

糖尿病合并急性心肌梗死的藥物治療主要包括抗血小板聚集治療、抗凝治療、溶栓治療、β受體阻滯劑、降糖治療、ACEI、調脂藥物、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑和鎂劑等。需要指出的是，針對糖尿病合并有心肌梗死的治療模式應從心血管內科關注的“斑塊起源”轉移到代謝科“炎癥和血糖起源”，才是防治糖尿病動脈粥樣硬化的關鍵。

3 小結和展望

總之，目前對于糖尿病合并有急性心肌梗死的臨床研究還有很多的未知因素，主要有: ① 在入院AMI患者中關于急性高血糖癥的診治未明確; ② 如何監測血糖變化尚無統一的標準; ③ 處理AMI后的高血糖的目標值和治療方法仍未被明確。

[1] Gaba M K, Gaba S, Clark L T. Cardiovascular disease in patients with diabetes: clinical considerations[J]. J Assoc Acad Minor Phys, 1999, 10(1): 15-22.

[2] Austin M A, Mykknen L, Kuusisto J, et al. Prospective study of small LDLs as a risk factor for non-insulin dependent diabetes mellitus in elderly men and women[J]. Circulation, 1995, 92(7): 1770-1778.

[3] Vincent M A, Clerk L H, Rattigan S, et al. Active role for the vasculature in the delivery of insulin to skeletal muscle[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2005, 32(4): 302-307.

[4] Scognamiglio R, Negut C, De Kreutzenberg S V, et al. Postprandial myocardial perfusion in healthy subjects and in type 2 diabetic patients[J]. Circulation, 2005, 112(2): 179-184.

[5] Price C L, Knight S C. Advanced glycation: a novel outlook on atherosclerosis[J]. Curr Pharm Des, 2007, 13(36): 3681-3687.

[6] Yan S F, Harja E, Andrassy M, et al. Protein kinase C beta/early growth response-1 pathway: a key player in ischemia, atherosclerosis, and restenosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48(9 Suppl 1): A47-A55.

[7] Kaneko M, Bucciarelli L, Hwang Y C, et al. Aldose reductase and AGE-RAGE pathways: key players in myocardial ischemic injury[J]. Ann N Y Acad Sci, 2005, 1043: 702-709.

[8] Cipollone F. The Receptor RAGE as a Progression Factor Amplifying Arachidonate-Dependent Inflammatory and Proteolytic Response in Human Atherosclerotic Plaques: Role of Glycemic Control[J]. Circulation, 2003, 108(9): 1070-1077.

[9] Brazionis L, Rowley K, Jenkins A, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 activity in type 2 diabetes: a different relationship with coronary heart disease and diabetic retinopathy[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28(4): 786-791.

[10] Lazzeri C, Valente S, Chiostri M, et al. Acute glucose dysmetabolism in the early phase of ST-elevation myocardial infarction: the age response[J]. Diab Vasc Dis Res, 2010, 7(2): 131-137.

[11] Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Eur Heart J, 2007, 28: 88-136.

[12] Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism[J]. Anesthesiology, 2008, 109(1): 14-24.

[13] Nakatani D, Sakata Y, Mizuno H, et al. Impact of diabetes mellitus on rehospitalization for heart failure among survivors of acute myocardial infarction in the percutaneous coronary intervention era[J]. Circ J, 2009, 73(4): 662-666.

[14] Marso S P, Lincoff A M, Ellis S G, et al. Optimizing the percutaneous interventional outcomes for patients with diabetes mellitus: results of the EPISTENT (Evaluation of platelet IIb/IIIa inhibitor for stenting trial) diabetic substudy[J]. Circulation, 1999, 100(25): 2477-2484.

[15] Roffi M, Chew D P, Mukherjee D, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2001, 104(23): 2767-2771.

[16] Stuckey T D, Stone G W, Cox D A, et al. Impact of stenting and abciximab in patients with diabetes mellitus undergoing primary angioplasty in acute myocardial infarction (the CADILLAC trial)[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(1): 1-7.

[17] Whang W, Bigger J T Jr. Diabetes and outcomes of coronary artery bypass graft surgery in patients with severe left ventricular dysfunction: results from The CABG Patch Trial database. The CABG Patch Trial Investigators and Coordinators[J]. J Am Coll Cardiol, 2000, 36(4): 1166-1172.

[18] Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI[J]. Circulation, 1997, 96(6): 1761-1769.

[19] Magee M J, Dewey T M, Acuff T, et al. Influence of diabetes on mortality and morbidity: off-pump coronary artery bypass grafting versus coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass[J]. Ann Thorac Surg, 2001, 72(3): 776-780.

[20] George I, Oz M C. Myocardial revascularization after acute myocardial infarction. In: Cohn LH, editor[J]. Cardiac Surgery in the Adult. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 2008: 669-96.

[21] King S B 3rd, Kosinski A S, Guyton R A, et al. Eight-year mortality in the Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST[J]. J Am Coll Cardiol, 2000, 35(5): 1116-1121.

[22] Weintraub W S, Stein B, Kosinski A, et al. Outcome of coronary bypass surgery versus coronary angioplasty in diabetic patients with multivessel coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 1998, 31(1): 10-19.

[23] Ceriello A, Zarich S W, Testa R. Lowering glucose to prevent adverse cardiovascular outcomes in a critical care setting[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(5 Suppl): S9-13.

[24] Lazzeri C, Tarquini R, Giunta F, et al. Glucose dysmetabolism and prognosis in critical illness[J]. Intern Emerg Med, 2009, 4(2): 147-156.

[25] Song G Y, Yang Y J, Xu B, et al. ST-elevated acute myocardial infarction happening 1 month post stent implantation: late thrombosis in-stents or new lesions[J]. Chin Med J, 2009, 122(14): 1610-1614.

[26] SabatéM, Jiménez-Quevedo P, Angiolillo D J, et al. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: the diabetes and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial[J]. Circulation, 2005, 112(14): 2175-2183.

[27] Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI[J]. Circulation, 1997, 96(6): 1761-1769.

2016-11-06

馬莉, E-mail: lihao048@163.com

R 587.1

A

1672-2353(2017)01-205-04

10.7619/jcmp.201701079