我國研發(fā)出克服急性髓性白血病特定耐藥突變的新型抑制劑

近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心劉青松課題組和劉靜課題組，研發(fā)出一種能夠克服急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia,AML)的FLT3-ITD-F691L耐 藥 突變的新型II型激酶抑制劑 CHMFLFLT3-213。 在15mg/kg/day的 劑 量下對MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型體內的抗腫瘤活性進行檢測，表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率。這是繼CHMFLFLT3-122和CHMFL-FLT3-165之 后，該團隊在AML研究中的又一成果。研究成果在線發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。

AML是成年人常見的急性白血病

AML是髓性細胞通過克隆、增殖、異常分化等方式快速滲透至骨髓、血液和其他組織（包括：脾、淋巴結、肝臟等組織）的造血系統(tǒng)異常的癌癥，患者骨髓髓樣干細胞單克隆性增生，并具有分化成熟障礙，超過25%的患者髓性細胞分化停止在早期髓性分化（母細胞）階段。AML是成年人常見的急性白血病，發(fā)病率隨年齡的增加而上升，一般15至39歲為發(fā)病高峰期。AML發(fā)病較快，常在數(shù)周或數(shù)月發(fā)病，主要表現(xiàn)為貧血、出血、骨痛、疲勞、發(fā)熱、肝脾大等。患者生存率低，大部分未經過治療的AML患者會在幾周或幾個月內死亡。

30%的AML由FLT3激酶突變引起

AML的常用治療手段為聯(lián)合序貫化療，即獲得初始緩解（誘導治療）后進行緩解后治療（鞏固治療）。如果患者對初始誘導治療不敏感，還可以嘗試放射治療。但化療以及放療對人體均會造成一定程度的傷害，且不同人群預后差異很大。

研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突變引起的，目前世界上針對該激酶為靶點的抑制劑的研究和開發(fā)取得了進展，尤其是諾華集團的PKC412已于今年5月被美國FDA批準上市，這是首個被批準的FLT3激酶抑制劑。此外，還有多個FLT3激酶抑制劑目前正處于臨床研究階段。但在使用抑制劑的同時，耐藥性的問題也隨之而來，如：FLT3激酶區(qū)域與藥物結合區(qū)域重要位點的二次突變：FLT3-ITD-F691L和FLT3-ITD-D835突變等。因此，針對FLT3-ITD-TKD的二次突變的靶向治療是AML的研究熱點。

CHMFL-FLT3-213在小鼠模型上表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率

以依魯替尼為母核結構，設計出能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213 劉青松課題組和劉靜課題組通過高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)已知藥物BTK激酶抑制劑依魯替尼可以選擇性地有效抑制FLT3-ITD突變的AML細胞，但對FLT3-ITD-TKD的二次耐藥突變則沒有抑制作用。為了尋找能夠克服二次突變所造成耐藥的激酶抑制劑，他們再次以依魯替尼為母核結構，通過理性設計的方法突破了依魯替尼作為Ⅰ型FLT3激酶抑制劑的局限性，發(fā)現(xiàn)了能夠克服多種耐藥突變的Ⅱ型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213。

CHMFL-FLT3-213具有克服耐藥突變的潛力 經過進一步的實驗提示，CHMFLFLT3-213對FLT3-ITD突變的細胞MOLM-13、MOLM-14和 MV4-11的增殖，以及FLT3激酶自磷酸化和下游信號通路具有強烈的抑制作用，并對上述細胞的周期及凋亡有明顯作用，但對FLT3野生型的AML細胞沒有明顯的影響。CHMFL-FLT3-213對BaF3-FLT3-ITD-F691L/D835Y等細胞也有很強的抗增值活性，這顯示其具有很大的克服耐藥突變的潛力。

CHMFL-FLT3-213成藥性、生物活性較好 通過實驗表明，CHMFL-FLT3-213在SD大鼠和小鼠中的口服生物利用率分別為18.8%和57.2%。在15mg/kg/day的劑量下,對MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型的體內抗腫瘤活性進行檢測，結果顯示，CHMFL-FLT3-213表現(xiàn)出高達97%的抑瘤率，初步體現(xiàn)了其良好的成藥性和較強的生物活性。

目前針對CHMFL-FLT3-213的進一步藥物學評價正在進行中，該研究成果已申請了國際及國內的專利保護。此次研究工作獲得了國家自然科學基金聯(lián)合基金重點項目、中組部青年千人計劃、中組部萬人計劃青年拔尖人才、中科院百人計劃等的支持。