血糖波動與糖尿病慢性并發癥的關系

王曉薇

(復旦大學附屬中山醫院青浦分院老年科，上海 201700)

血糖波動與糖尿病慢性并發癥的關系

王曉薇

(復旦大學附屬中山醫院青浦分院老年科，上海 201700)

糖尿病慢性并發癥致殘率和致死率比較高，是糖尿病患者損傷的重要因素。目前糖尿病并發癥的發生機制尚不明確，臨床研究表明血糖波動與該疾病的并發癥具有相關性，平穩血糖濃度可以降低并發癥的概率，因此本文對兩者關系進行綜述。

血糖波動；糖尿病；慢性并發癥

人類對糖尿病的認知符合“爭論-探索-認知”這一螺旋式上升的特點。英國為了探究糖尿病的發病機制，開展了諸如前瞻性糖尿病研究等一系列大型臨床研究，表明糖化血紅蛋白(HbA1C)作為衡量血糖濃度的標準，其水平與糖尿病慢性并發癥呈正相關性。該研究結果奠定了把HbA1C成為血糖控制金標準的地位，但并不能反映血糖波動的情況，而血糖波動也與糖尿病的血管病變密切相關，臨床醫生在實際操作中也會遇到類似這樣的疑惑：患者血糖濃度并不是特別高，但卻很早就出現慢性并發癥。進一步研究表明糖尿病慢性并發癥與血糖波動也密切相關[1，2]。本文就血糖波動與糖尿病并發癥的相關性做一綜述。

1 血糖波動的研究

1.1血糖波動的原因波動是動物體內在正常代謝過程中普遍存在的一種生命現象，正如血壓一樣，人體內的血糖濃度伴隨著機體狀態，也處于不斷的波動之中。血糖波動指的是在一定周期內機體的血糖水平在最大值和最小值之間波動的非穩定狀態。一定周期既可以是一天之內，也可以是一段較長的時間(周間或月間)。其中1天之內的血糖波動包含用餐因素和非用餐因素。正常生理狀態下，由于進食或精神狀態以及代謝水平的作用下，血糖水平在一天之內并不是恒定的，但由于機體自身復雜且精確的神經內分泌調節系統，保證了血糖波動的范圍比較小。糖尿病患者血糖波動明顯加大，由于其調節機制受損，與正常狀態相比，患者餐后血糖的變異度較大。臨床上糖尿病患者血糖波動的主要原因是低血糖和餐后高血糖。

1.2血糖波動的衡量標準雖然臨床上用HbA1C來衡量血糖水平，但是目前對于血糖波動的統一衡量量化指標尚未明確。雖然臨床是使用標準差法和平均幅度法來測量血糖波動，但均存在一定的不足。標準差法簡單且常用，通過測定不同時點的血糖值，反映血糖水平的離散程度，其缺點是不能區分血糖波動的詳細情況，既無法區分低血糖波動和高血糖波動，也不能識別細微的和主要的血糖波動。平均幅度法一般應用于患者大于1個標準差的情況，適用于進餐相關的血糖波動幅度，但其缺點是無法衡量血糖波動的速率[3]。

2 糖尿病慢性并發癥的相關研究

糖尿病并發癥多為慢性且隱匿發展，因此多不被重視，當診斷慢性并發癥時，相應的組織器官已發生不可逆損傷，導致機體致殘和死亡，其中最常見的糖尿病慢性并發癥有腎臟病變、視網膜病變、周圍血管病變和大血管病變[4]。

2.1糖尿病并發癥影響因素唐倫艷[5]探索影響2型糖尿病(T2DM)患者慢性并發癥的因素，結果表明這些因素包括血壓、病程、糖化血紅蛋白、年齡、腰臀比、血糖值和總膽固醇。不同的因素對并發癥的影響程度是不同的，其中腰臀比、血壓、病程和糖化血紅蛋白與腎病關聯性較大；患者的血糖值、病程、糖化血紅蛋白和總膽固醇與視網膜病變關系密切；年齡、病程、血糖值和總膽固醇與周圍血管病變相關性較大；腰臀比、年齡、血糖值和總膽固醇與患者大血管病變并發癥相關性較大。

2.2糖尿病慢性并發癥的發病機制目前對慢性糖尿病并發癥的發病機制尚不清楚，現代研究提出了可能存在的機制，如：①血糖升高可以出現高灌注，使腎小球處于高濾過狀態，長期毛細血管壁壓力增高導致腎小球上皮細胞脫落及蛋白濾過增加，進而發生系膜細胞擴張及基質增生，最終導致腎小球硬化發生[6]。②長期的高血糖可以損傷視網膜毛細血管內皮細胞，使其失去正常屏障作用，進而發生滲漏而出現組織水腫及毛細血管閉塞，導致視網膜血液供應障礙；病變時間延長可導致新生血管形成而發生增殖性玻璃體視網膜病變(7)。③T2DM患者存在胰島素分泌不足及胰島素抵抗，機體多存在糖、蛋白質和脂代謝紊亂，進而導致長期的高血糖、血管內皮細胞損傷、血液黏稠度升高及血小板功能異常等[8]，這些變化均直接或間接參與動脈粥樣硬化的發生，最終導致心腦血管疾病的發生。因此，糖尿病慢性并發癥的預防是臨床研究的重點，且現代研究表明，波動性高血糖相較于持續性高血糖更能增加糖尿病患者并發癥的發生率。

3 血糖波動對糖尿病并發癥的影響

3.1血糖波動對外周血管病變的影響與血糖波動相關的體外基礎研究：Liao等[12]發現分別以正常葡萄糖濃度(5.5 mmol/L)、波動性高血糖(5.5或20.0 mmol/L)與恒定高濃度葡萄糖(20.0 mmol/L)體外培養人臍靜脈內皮細胞，結果發現波動性高糖組一氧化氮濃度明顯低于正常組和恒定高糖組，而波動性高糖組，恒定高糖組磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA及蛋白表達水平均較正常組下調，而波動性高血糖組又低于恒定高糖組。這是因為當培養液中的葡萄糖濃度快速降低時，可以導致毛細血管外膜細胞皺縮、細胞核聚集以及核內DNA的斷裂，最終導致細胞活力的消失。細胞外葡萄糖濃度的提高可以影響小管間質細胞生長及發育，進一步影響膠原的生成以及細胞因子的分泌。表明波動性高血糖相比較于恒定性高血糖，對血管內皮細胞的損傷效應更強，從而增加周圍血管病變的發生率[13]。

3.2血糖波動對大血管病變的影響一項[14]通過測定T2DM穩定患者和T2DM波動患者中的血液黏附分子的研究發現血糖波動較大的患者較穩定組患者血清中P選擇素的水平明顯升高，其他炎癥因子也有升高趨勢，比如細胞間黏附分子-1、E-選擇素以及血管細胞黏附分子-1等。研究表明黏附分子能夠誘導心血管疾病的發病，尤其是血清中P物質的含量，是評價人體血管內皮細胞形態和功能的依據。Temelkova-Kurktschev 等[15]研究582例40～70歲患者的血糖波動與頸動脈內膜中層厚度的相關性，發現只有當血糖水平波動較大時，頸動脈內膜中層厚度與血糖峰值呈正相關。負荷后血糖峰值增加使頸動脈內膜中層厚度進展的危險達150%，波動性高血糖加重血管損害。

波動性高血糖與持續性高血糖狀態相比，除了更容易導致遺傳易感性之外，對血管的損害更嚴重。研究顯示血糖波動通過不同的機制產生線粒體活性氧簇(ROS)，誘導機體的氧化應激反應，激活NF-kB等一系列因子，啟動并調節炎性因子的轉錄功能，介導血管內皮細胞組織的損傷，造成其結構與功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展，導致糖尿病并發癥的發生和發展。氧化應激是機體或細胞內以氧自由基為代表的氧化性物質的產生與消除平衡失調，或因外源性氧化物質在細胞內蓄積而引發氧化反應的狀態[16，17]。氧化應激在糖尿病并發癥的發生發展中發揮著重要作用，研究表明氧化應激是慢性并發癥的共同中介。Monnier等[18]利用動態血糖監測技術首先證實了T2DM患者平均血糖波動幅度是引起體內脂質過氧化增加的最主要因素，血糖波動對脂質過氧化的作用較持續高血糖更顯著。因此，研究表明血糖水平的過度波動可以誘發血管內皮功能紊亂，增加心腦等大血管并發癥的發生風險。

3.3血糖波動對糖尿病腎病的影響糖尿病腎病的主要致病因素是高血糖導致的血管毒性，近年研究表明糖尿病腎病的發生機制與血糖波動幅度有關系，血糖波動已成為糖尿病腎病防治領域的研究熱點[19]。操軒[20]研究早期糖尿病腎病血糖波動對尿微量白蛋白及炎癥因子水平的影響。采用動態血糖監測儀監測 72 h 血糖，比較平均血糖波動幅度對尿蛋白排泄及 IGF-1、FKN、IL-6、TNF-α、hs-CRP 等炎癥指標水平的影響，發現血糖波動可能通過促進機體炎癥水平，誘導機體的炎癥反應，加重早期糖尿病腎病腎損害。

3.4血糖波動與周圍神經病變的影響朱浩良[21]探討血糖波動與痛性神經病變患者痛域及疼痛程度的關系。對 96 例痛性神經病變患者采用 McGill疼痛評分法評估患者神經疼痛，對兩組患者進行痛閾測定并行動態血糖監測，計算 24 h 平均血糖水平、血糖標準差、血糖波動最大幅度、平均血糖波動幅度，并檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白。發現血糖波動與痛性神經病變疼痛程度有關，積極控制血糖波動有助于對神經病變的治療。

近年來，動態血糖監測系統可以通過監測患者組織間液的葡萄糖濃度而間接監測血糖水平，可以準確、全面反映晝夜血糖變化規律。糖尿病患者血糖波動對慢性并發癥的關系正逐漸被人們所重視，在空腹血糖以及餐后血糖符合標準的基礎上還要求血糖平穩，進一步研究氧化應激與血糖關系，減少其對細胞組織的損害。因此，在治療糖尿病患者時應積極控制患者血糖的波動，這為糖尿病慢性并發癥的防治提供了新的思路和發展方向。

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Fluctuation of blood glucose and chronic complications of diabetes mellitus

WANG Xiao-wei

2014年上海市青浦區科學技術發展基金項目(編號：青科發2014-16)

R587.1

B

1672-6170(2017)06-0286-03

2017-01-06；

2017-07-28)