重視老年人膠原血管病相關發熱

趙曉宇 鄭銳

重視老年人膠原血管病相關發熱

趙曉宇 鄭銳

膠原血管病(collagen vascular disease,CVD)是以血管壁炎癥為共同病理改變的一種自身免疫性疾病,結締組織、肌肉及關節均可受累,從而引起各種各樣的臨床表現。常見的CVD有血管炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎等。越來越多的學者研究發現,感染性發熱及腫瘤性發熱的發生率在逐漸下降[1-2],而CVD等風濕性疾病的發病率逐漸升高,目前已經成為除感染性疾病外引起發熱的最常見原因[2-4]。Tal等[5]研究發現,CVD已經逐漸成為老年人不明原因發熱的常見原因。有學者對法國一家非大學附屬醫院1999～2005年的144例不明原因發熱病人進行研究得出結論,非感染性炎癥性疾病(non-infectious inflammatory diseases,NIID)是引起>65歲老年人不明原因發熱的最主要原因(36.1%),而巨細胞動脈炎(giant cell arteritis, GCA)和風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)在NIID中又最為常見[2]。老年人發熱病例在臨床中非常常見,本文將從可引起老年人發熱的常見CVD來分別進行闡述。

1 GCA及PMR

GCA及PMR是兩個相互獨立卻又存在密切聯系的疾病,是引起老年人不明原因發熱的最常見原因,兩者常同時發生[5]。GCA是大動脈及中動脈的慢性炎癥,目前病因尚不明確,盡管病變可致全身大中血管廣泛受累,但主要累及起始于主動脈弓的動脈分支,一側或雙側持續性或陣發性顳部頭痛、頭皮觸痛及間歇性下頜運動障礙是GCA典型的癥狀,因此GCA又稱為顳動脈炎。GCA 好發于>50歲的人群,且其發病率隨著年齡的增加而逐漸增加,北歐人群較為常見,其年發病率約為20/10萬,女性發病率為男性的2～3倍[6]。約有30%～60%的病人可以出現發熱、不適、乏力、厭食及體質量下降等類似“流感”的全身癥狀。病人通常為低度發熱,體溫極少>39.0 ℃[6]。Gonzales-Gay等[7]分析了210例經活檢確診為GCA的病人發現,10%的病人出現了發熱癥狀。5%～15%的病人可出現缺血性視神經病變,這也是導致GCA病人失明的主要原因[8]。黑曚是病人出現失明的不良征兆,它被認為是GCA的急癥,糖皮質激素及小劑量阿司匹林可以防止不可逆性失明的發生[6]。而GCA病人的神經系統表現并不常見,僅有3%～7%病人可出現卒中的癥狀[9]。GCA病人體格檢查可見顳淺動脈增粗、變硬,出現結節,動脈搏動減弱或消失,局部可見紅斑。急性時相蛋白是GCA及PMR有意義的標記物。大多數病人可出現紅細胞沉降率(ESR)和C-反應蛋白(CRP)的升高,許多慢性病病人可有貧血、血小板增多癥及肝功能異常(尤其是堿性磷酸酶升高)[10]。有些病人ESR水平正常,但當臨床癥狀符合GCA和PMR表現時,也可確立診斷[11]。由于GCA常表現為類似“流感”的全身癥狀,故臨床上經常被誤診。臨床醫生需要熟悉GCA的臨床癥狀,對不明原因發熱的老年人,實驗室檢查ESR明顯增快,尤其伴有頭皮及顳動脈觸痛,并有顳動脈搏動減弱的病人,應考慮GCA診斷[12]。GCA唯一的確診方法是顳動脈活檢,顯微鏡下血管壁可見中性粒細胞尤其是巨細胞浸潤。因為GCA一般為節段性血管受累,所以活檢有一定的陰性率,10%～30%的GCA病人病理結果為陰性,所以顳動脈活檢結果陰性并不能排除GCA診斷,而完善雙側顳動脈活檢可提高診斷率[13]。糖皮質激素為GCA的治療藥物,且GCA對激素反應十分敏感[14],若有激素抵抗者可聯合免疫抑制劑治療。GCA被認為是老年人最常見的原發性血管炎。它可以引起急性失明及卒中,晚期可導致胸主動脈瘤和胸主動脈夾層等嚴重的并發癥,及時診斷和恰當的治療可以減少并發癥的發生,降低病人的死亡率。

PMR是一種不明原因的以頸、肩及骨盆帶的肌肉疼痛及晨僵為主要表現的疾病。>50歲的老年人多見,并隨年齡增長發病率逐漸升高,女性發病率高于男性。與GCA相似,>50歲北歐人群的發病率最高,為(50～100)/10萬,對于PMR是否是GCA的一種潛在表現目前尚不明確[6]。17%～66%的GCA病人可伴發PMR[15]。國外有研究報道,PMR的發病率為(2.04～5.37)/1萬,>70歲人群的發病率則高達11.22/1萬[12]。骨骼肌的疼痛會影響對應區域的運動并且明顯干擾日常活動。1/3的病人會出現典型的癥狀及體征,包括發熱、不適、乏力、厭食及體質量下降等癥狀[6]。超聲以及磁共振有助于癥狀不典型病人的臨床診斷。由于PMR缺乏臨床特異性的檢查,目前沒有確定診斷的方法,臨床上我們只能通過免疫學、微生物學及血清學檢查排除其他疾病后確診。若>50歲老年人出現不明原因發熱,有CRP和(或)ESR、血清白介素(IL)-6的升高以及不明原因的中度貧血,并伴有肩背四肢疼痛及活動障礙,排除腫瘤、肌炎、類風濕關節炎等疾病后要考慮PMR的診斷,應用小劑量糖皮質激素后快速起效亦可協助其診斷[12,16]。PMR臨床主要應用糖皮質激素、非甾體抗炎藥及免疫制劑進行治療,同時應注重肌肉的適度鍛煉,防止肌肉萎縮。

2 結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa,PAN)

PAN是一種中動脈及小動脈受累的壞死性血管炎,目前病因仍不明確,發病年齡幾乎均>40歲,平均年齡為51歲,男性較女性多見。在歐洲國家,PAN的發病率波動在(0～16)/10萬[17-18],我國尚無相關流行病學數據。發病的PAN病人可以因缺血和梗死導致多器官受累,主要累及皮膚、腎臟、肌肉、胃腸道等器官,并可以出現不規則發熱、不適、體質量下降等全身癥狀。PAN最初可以僅表現為不明原因發熱,發熱可呈持續性或間歇性,體溫可高達39.0 ℃以上,也可為低熱[19-20]。韓國學者對27例PAN病人進行回顧性研究發現,52%的病人可出現發熱癥狀[21]。外周神經病變(多發性單發神經炎)、關節疼痛、腎動脈(高血壓及輕到中度的氮質血癥)和胃腸道受累是最常見的臨床表現。PAN可以為特發性,也可以與乙型肝炎病毒感染有關。接種過乙型肝炎病毒疫苗的病人發生乙型肝炎病毒感染相關PAN的概率明顯下降[22]。

PAN的實驗室檢查缺乏特異性,實驗室檢查可以幫助判斷器官受累的程度,包括血肌酐、肌酶、肝功能、乙肝病毒(HBV)及丙肝病毒(HCV)檢測及尿液檢查等。急性時相蛋白如ESR、CRP可以升高,但這對于PAN的診斷缺乏敏感度及特異度[23]。胃腸道及腎臟的血管造影可以顯示多發性動脈瘤和節段性血管狹窄。中動脈活檢可見壞死性炎癥是診斷的金標準[24]。糖皮質激素仍為PAN的首選治療藥物,重癥病例或對激素抵抗者應聯合應用免疫抑制劑治療。而對于HBV感染的病人,應避免應用環磷酰胺,予抗病毒藥物及糖皮質激素聯合治療[25]。

3 ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAVs)

AAVs是一種病因不明的小血管及中血管的壞死性炎癥。AAVs的年發病率為2/10萬,且在老年人中非常常見[26]。有學者研究發現，65～74歲人群該病的發病率高達5.29/10萬[27]。它分為3種不同的臨床病理類型:肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎,小血管的炎癥通常會伴隨有發熱、肌痛、關節痛和不適的癥狀和體征。許多病人描述在疾病早期會出現類似流感癥狀。ANCA在小血管炎的診斷中有著重要的地位。AAVs的治療方案可分為誘導緩解(糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等)、維持緩解治療及遠期隨訪。

3.1 肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA) GPA原被稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis,WG),是一種病因不明的壞死性肉芽腫性血管炎。GPA的發病年齡在5～91歲,40～50歲人群高發,男性較女性常見。國外研究表明GPA的發病率為3～6/10萬[28],我國尚無該病的流行病學資料。GPA可出現發熱、體質量下降、全身不適、關節痛等全身癥狀,其中發熱最為常見。Patel等[29]發現,有些老年GPA病人以不明原因發熱為首要臨床表現。上呼吸道(鼻竇炎、中耳炎、潰瘍),肺(咳嗽、胸痛、咯血、氣短)和腎病變(腎小球腎炎)為其主要臨床特征[30]。GPA實驗室檢查可出現ESR增快、CRP升高等非特異改變,大部分典型病例可出現c-ANCA陽性,這對GPA的臨床診斷及治療觀察有重要參考價值。臨床上GPA常被誤診,反復活組織檢查示壞死性肉芽腫和血管炎有利于GPA的早期診斷[28]。

3.2 顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA) MPA是一種系統性壞死性血管炎,小血管、腎臟和肺為常見的受累器官。本病常見于50～60歲人群,男性較女性多見,國外數據顯示MPA發病率為(1～3)/10萬[31],而國內暫無發病率相關數據。MPA病人可出現發熱、體質量下降、關節痛等全身癥狀。劉宏發等[32]對25例MPA進行臨床及病理分析發現，60%病人會出現發熱癥狀。腎臟受累(血尿、蛋白尿、腎功能不全)及肺部受累(咯血等)為MPA典型的臨床表現。實驗室檢查可有ESR及CRP的升高,血常規檢查可見貧血、白細胞總數及血小板升高,尿液檢查可見鏡下血尿、蛋白尿及各種管型尿,腎功能常出現異常。80%左右的病人ANCA陽性,p-ANCA陽性較為多見,該指標對MPA的診斷有重要意義[31]。活組織檢查示壞死性血管炎有助于早期診斷[31]。

3.3 嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA) EGPA既往稱為Churg-Strauss綜合征,是一種罕見的潛在致死性疾病,是以過敏性哮喘、肺部浸潤、血管外的壞死性肉芽腫炎及嗜酸性粒細胞增多為主要特征的小血管炎癥[33]。國外有數據表明,EGPA的年發病率為(0.5～6.8)/100萬,任何年齡均可發病,平均年齡為48歲,男女比例接近1∶1,早期可以出現發熱,體質量減輕等全身癥狀。李杰等[34]對43例EGPA病人進行回顧性研究發現48.8%的病人可以出現發熱,且ANCA陽性病人更容易出現發熱癥狀。呼吸道癥狀是EGPA較為特異的表現,幾乎所有的病人(96%～100%)都存在哮喘[35],70%的病人有過敏性鼻炎及鼻竇炎,50%～78%的病人有周圍神經病變,尤其是多發性單發神經病變[36]。實驗室檢查大部分病人有嗜酸性粒細胞升高,75%的病人有血清IgE的非特異性升高。38%～50%的病人ANCA陽性,且大部分為p-ANCA陽性[37]。X-線檢查可見肺部浸潤影,組織活檢可見壞死性肉芽腫及嗜酸性粒細胞浸潤。

不明原因發熱的明確診斷一直是困擾臨床醫生的難題,而老年人不明原因發熱的評估更加復雜并具有挑戰性。近年來,NIID已經逐漸成為老年人不明原因發熱的最主要原因,隨著血清學及免疫學診斷技術的提高,由CVD引起不明原因發熱的診斷率也越來越高[2]。許多NIID病人的發熱癥狀會先于典型的臨床癥狀或血清學證據幾月出現,所以病人通常在長時間觀察及排除其他疾病后才能確立診斷。由于老年人各個系統儲備功能下降,更容易出現功能減退及不可逆性改變,而延誤診斷及治療會增加病人的死亡率,所以對于臨床功能減退的老年不明原因發熱,早期識別、及時合理的初始經驗性治療顯得尤為重要。

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