芳香化酶抑制劑治療子宮內膜增生癥的研究進展

郭國霞

（山西醫科大學，山西 太原 030000）

芳香化酶抑制劑治療子宮內膜增生癥的研究進展

郭國霞

（山西醫科大學，山西 太原 030000）

子宮內膜增生癥是一種常見的婦科內分泌疾病，是一種癌前病變，隨著發病年輕化，對于子宮內膜增生癥的及時診治很重要。芳香化酶抑制劑是對于婦科內分泌疾病治療的一種新型藥物，國內外多數研究顯示芳香化酶抑制劑對于婦科內分泌疾病治療起著很重要的作用，本文將主要敘述芳香化酶抑制劑對于子宮內膜增生癥的作用。

子宮內膜增生癥；芳香化酶；芳香化酶抑制劑

1 子宮內膜增生癥與芳香化酶簡介

1.1 子宮內膜增生癥

子宮內膜增生癥是一種常見的內分泌疾病，是一種癌前病變，主要表現為不規則陰道出血，臨床上分為單純性增生、復雜性增生、不典型增生三類，文獻報道[1]子宮內膜增生癥的癌變率單純性增生為1%，復雜性增生為3%，不典型增生為29%，及早的診治子宮內膜增生癥，做到早發現、早治療，對于患者愈后非常重要。目前對于子宮內膜增生癥的治療主要是藥物治療與手術治療，治療措施主要取決于患者的年齡、是否有生育要求及是否存在不典型增生及手術風險。目前隨著發病年輕化，育齡期女性、有生育要求的患者愈漸增多，長期孕激素治療及左炔諾孕酮宮內緩釋系統、手術治療顯然不能滿足患者的要求，研究新的治療方法已經勢在必行。本文主要針對芳香化酶抑制劑對于治療子宮內膜增生癥來進行綜述。

1.2 芳香化酶

目前認為子宮內膜增生癥是長期受內源性或外源性雌激素刺激而無孕激素拮抗導致的子宮內膜細胞過度增值，大量文獻報道過多的雌激素與雄激素與子宮內膜增生癥的發生有很大關聯。雄激素是一種類固醇激素，與雌激素之間存在一種芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促進芳香化酶的活性，使其轉化為雌激素進一步作用于子宮內膜使其增生。芳香化酶是一種電子傳遞復合物[2]，由血紅蛋白與酶蛋白合成，細胞色素P450芳香化酶是參與雄性激素轉化為雌激素的最后一步性激素合成[3]，催化雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇，雌酮及雌二醇進一步作用于子宮內膜促進其增生。文獻數據證明芳香化酶在許多組織（卵巢、脂肪、腎上腺）中均有表達，故在女性各個年齡段雌激素合成過程中都需要它的參與。所以從作用機制方面來說，抑制芳香化酶的活性可以抑制雄激素向雌激素的進一步轉化。

1.3 芳香化酶抑制劑

按作用機制分類，芳香化酶抑制劑可分為甾體類及非甾體類[4]。非甾體類通過與亞鐵血紅素中的鐵原子以離子鍵形式可逆結合，與雄激素競爭芳香化酶的活性位點，可逆性地抑制芳香化酶（CYPl9）活性，阻礙雄激素向雌激素的轉化，降低機體內雌激素水平。甾體類芳香化酶抑制劑具有雄激素樣結構，可以與底物競爭性結合，不可逆的結合催化中心，使芳香化酶失去活性。從作用途徑方面來說，有中樞性及外周性兩種方式[5]。

（1）中樞性

芳香化酶抑制劑降低雌激素水平，解除雌激素對下丘腦一垂體的負反饋抑制，使內源性促性腺激素分泌增多來發揮作用。

（2）外周性

通過抑制雄激素向雌激素轉化，使卵巢中雄激素短暫蓄積，刺激胰島素樣生長因子1（insulin-like gmwth factor-1，IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子的表達來發揮作用。

從臨床價值來說，非甾體類芳香化酶抑制劑具有高度的特異性和高效的選擇性，可選擇性的降低腫瘤部位及卵巢部位的雌激素水平，而不影響其他部位的甾體激素水平。大量的臨床實驗證明，第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，來曲唑、阿那曲唑，對全身各系統及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。故目前主要是應用第三代芳香化酶抑制劑，且實踐證明，芳香化酶抑制劑已經成為多數雌激素依賴性婦科疾病的新型選擇，例如子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、乳腺癌等，尤其是乳腺癌，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑、阿那曲唑取得了顯著的療效。針對子宮內膜增生癥，目前并沒有明確的說法證明芳香化酶抑制劑有確定的作用，但是很多學者已經針對兩者做研究。

2 芳香化酶及抑制劑與子宮內膜增生癥的關系

子宮內膜增生癥的發生與雌激素密切相關，且研究表明，隨著病變的進展，雌激素水平逐漸升高，如子宮內膜癌癌組織中的雌激素水平明顯高于正常的內膜組織。國內外專家研究表明，芳香化酶在子宮內膜腫瘤組織中表達不同，分化越低芳香化酶表達越高，說明子宮內膜的病變發生與芳香化酶過度表達有一定的關系。芳香酶抑制劑通過抑制芳香化酶的活性來干擾雌激素的生物合成，可以在一定程度上治療子宮內膜癌及其癌前病變。在早期子宮內膜癌或非典型增生，子宮內膜癌的癌前病變中，芳香化酶抑制劑的作用是有希望的。在治療方面，國內外文獻亦報道二者之間的關系。Agorastos T[6]曾選擇12例無法承受手術高風險的肥胖的絕經后子宮內膜增生癥婦女應用阿那曲唑治療1年，每3個月復查1次，最后子宮內膜都有一定程度的逆轉。StraubharA[7]在研究子宮內膜增生癥治療過程中，發現一部分患者對于孕激素治療無效，但是患者要求保留生育功能，于是將芳香酶抑制劑添加到治療方案中，即孕激素與芳香化酶抑制劑聯合用藥，患者子宮內膜病變分辨率都有所下降。雖然最后仍無法避免手術，但是在一定時間內保留了患者生育功能的要求，但是也進一步證實了芳香化酶抑制劑在子宮內膜病變過程中發揮一定的作用。國內任書賢[8]在研究過程中選擇98例婦科內分泌患者（多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥）對比芳香化酶抑制劑與米非司酮治療效果，結果顯示芳香化酶抑制劑有很明顯療效，而且副作用小，安全系數較高，得出芳香化酶抑制劑有臨床價值，值得推廣。

單獨應用芳香化酶抑制劑治療過程中會發現其存在血管舒縮癥狀（潮熱），陰道干澀、性交痛、骨丟失、關節痛和肌痛（肌肉骨骼癥狀），所以在單獨應用芳香化酶抑制劑和芳香化酶抑制劑聯合用藥對比來看，聯合用藥效果會更好一些，副作用會更小，如在治療乳腺癌方面，他莫昔芬作為一線用藥，單獨應用它會使得患者患子宮內膜癌等幾率增高，加上芳香化酶抑制劑會使得這種幾率減小，如Baumann ChK1、Wellington K1等在研究芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助治療中的應用，發現聯合有顯著降低發病率的陰道出血相關的陰道分泌物，潮熱、子宮內膜癌、缺血性腦血管事件、靜脈血栓栓塞和深靜脈血栓形成、肺栓塞；Wang、Kim等選擇8082名婦女研究來曲唑與克羅米芬聯合二甲雙胍優于克羅米芬獨自在排卵和妊娠方面，與氯米芬單獨相比，來曲唑聯合用喲是唯一的治療顯示出明顯更高的出生率。還有諸多研究證實芳香化酶抑制劑在治療子宮內膜增生癥方面有一定作用，接下來需要進一步加大樣本量，更嚴謹實驗步驟，及早明確及早為廣大患者帶來福音。

3 結 論

芳香化酶抑制劑作為一種新型藥物，在治療乳腺癌方面作用已經較為明確，在婦科雌激素依賴性疾病方面如子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征等方面也有較多研究，且都顯示芳香化酶抑制劑積極作用，在治療子宮內膜增生癥方面沒有明確的證據，但是從機制等方面來說芳香化酶抑制劑會對子宮內膜發揮作用，起到遏制子宮內膜進一步病變作用。現在研究樣本過少，還需要繼續加大樣本量，繼續嚴謹實驗步驟，繼續更加專注于臨床，爭取盡早獲取明確證據。

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ISSN.2095-8803.2017.11.30.02

本文編輯：劉帥帥