周劑量紫杉醇對不宜手術的局部晚期食管癌患者放療增敏作用研究

成拯

【摘要】 目的：研究周劑量紫杉醇對不宜手術的局部晚期食管癌患者放療增敏作用。方法：2011年1月-2014年1月，選擇于本院接受治療的不宜手術的局部晚期食管癌患者64例，根據抽簽方法隨機劃分為兩組，給予對照組32例患者單純放療治療，給予治療組32例患者放療+周劑量紫杉醇治療，比較兩組的療效、毒副反應的差異。結果：治療組的近期臨床總有效率為90.63%，較對照組68.75%明顯升高（P<0.05）；治療期間，毒副反應多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無Ⅳ度毒副反應，治療組的毒副反應發生率稍高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪1～3年，治療組的1、2、3年生存率及局部控制率較對照組均明顯升高（P<0.05），隨訪1～2年，治療組的卡氏評分較對照組明顯升高（P<0.05），但隨訪3年對比差異無統計學意義（P>0.05）。結論：周劑量紫杉醇可增加不宜手術局部晚期食管癌患者的放療增敏作用，且未見毒副反應明顯增加。

【關鍵詞】 局部晚期食管癌； 周劑量； 紫杉醇； 放療； 增敏作用

食管癌為消化道的常見惡性腫瘤之一，在我國具有較高的發病率，據資料統計，我國的食管癌患者在全世界食管癌發病患者中占比高達70%[1]。對于早期食管癌患者，單純手術治療即可起效，患者5年生存率可達80%～90%，但對于中晚期食管癌患者，由于不能根治切除或不宜手術，通常需要接受放療治療[2]。一般來講，采用單純放療治療局部癌灶患者的5年生存率為10%～15%，而局部復發率則高達60%～75%[3]。因此，如何加強局部晚期食管癌細胞的放療增敏作用，以提高局部控制率，減少局部復發，改善生存質量為當前臨床需關注的重點問題之一。

大量臨床研究證實，紫杉醇為局部晚期食管癌的有效化療治療藥物，其具有細胞毒性作用，可誘導癌細胞的凋亡，抗腫瘤活性顯著；同時，紫杉醇還具有一定的放射增敏作用，可作為放射增敏劑而用于各種惡性腫瘤的治療中，提高放療效果，改善患者預后[4-5]。為進一步探究周劑量紫杉醇對局部晚期食管癌的放射增敏作用機制，本文選取一定病例實施了分析研究，以期為其臨床推廣應用提供更為完善的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月-2014年1月，選擇于本院接受治療的不宜手術的64例局部晚期食管癌患者作為研究對象，均經組織活檢病理學檢查確診，未見遠處及多發轉移，術前血尿常規、心電圖、肝腎功能均正常，無放療、化療禁忌證，預計生存期>3個月，卡氏評分>70分。64例患者根據抽簽方法隨機分為對照組與治療組，對照組患者中，男18例，女14例，年齡43～75歲，平均（59.48±5.27）歲；TNM分期：Ⅲ期14例，

Ⅳ期18例；病理類型：鱗癌20例，腺癌9例，腺鱗癌3例。治療組患者中，男17例，女15例，年齡42～78歲，平均（59.56±5.14）歲；TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期20例；病理類型：鱗癌20例，腺癌10例，腺鱗癌2例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。此次研究經過本院倫理的批準認證以及全程跟蹤，患者在了解具體內容后自愿參加并簽署了知情同意書。

1.2 方法 給予對照組患者三維適形放療治療，采用6MV-X線醫用電子直線加速器（Siemens公司生產，Primus-H型），具體方法為：患者仰臥，雙手上舉抱肘，體位固定后使用CT掃描行模擬定位，將圖像上傳到治療計劃系統，并勾畫臨床靶區、計劃靶區及危及器官區；選擇5～7個照射野，劑量優化后使用90%等劑量線對靶區進行中心照射覆蓋，控制肺部、脊髓等重要器官正常組織照射量在可耐受范圍。每次照射劑量為2 Gy，1次/d，每周5次，控制總照射劑量為60～70 Gy。在對照組患者的基礎上，給予治療組患者周劑量紫杉醇同步增敏化療，60 mg紫杉醇（生產企業：Hospira Australia Pty Ltd；批準文號：國藥準字H20090175）靜脈滴注，滴注時間控制>2 h，1次/周，共6周，在此期間應對患者進行心電監護。

1.3 觀察指標 放化療結束后1個月，采用胸部CT及食管鋇餐評價兩組患者的近期療效，對可疑病灶需行病理活檢證實。采用WHO實體瘤療效判定標準，將近期療效分為4個等級，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD），其中有效=完全緩解+部分緩解。在治療期間，每周檢測1次血常規，每2周檢測1次肝腎功能，統計兩組毒副反應的類型及程度，分為0～Ⅳ度。采用電話或門診的方式對兩組患者進行為期1～3年的隨訪，隨訪內容有食管鋇餐、胸片等，記錄兩組的1、2、3年生存率，1、2、3年局部控制率，并評定兩組的卡氏評分，卡氏評分內容主要包括患者的病情、生活自理程度及能否正常活動，總分為100分，分值越高，認為患者的健康狀況越好。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療組的近期臨床有效率為90.63%，較對照組的68.75%明顯升高，差異有統計學意義（ 字2=4.730，P=0.030<0.05），見表1。

2.2 兩組患者毒副反應比較 治療期間，兩組患者的毒副反應主要為惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹、咳嗽等，多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無Ⅳ度毒副反應。所有毒副反應經對癥處理后均緩解，未對治療計劃產生影響。治療組的毒副反應發生率稍高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者隨訪生存率、局部控制率比較 隨訪截止日期為2017年1月，在隨訪1年后，治療組中有2例失訪，在隨訪2年后，對照組中有1例失訪。治療組的1、2、3年生存率及局部控制率均較對照組明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組隨訪卡氏評分比較 隨訪1、2年，治療組的卡氏評分較對照組明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05），但隨訪3年對比差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

局部晚期食管癌患者已失去最佳手術時機，大部分患者不宜手術治療，故如何實施針對性有效治療以提高患者生存率，成為當前腫瘤科臨床需考慮的問題之一[6]。放療為現階段局部晚期食管癌的主要非手術治療手段，但其毒副反應較多，且遠期療效不理想，患者死亡率可達80%左右，多與癌灶局部控制不佳，發生局部復發及轉移有關[7]。三維適形放療為近年來用于放療的新型技術[8]，其于三維角度設計照射野，故定位及照射精確，并準確計算、優化與驗證劑量，靶區照射劑量均勻，在殺傷癌細胞的同時可有效保護正常組織，從而發揮局部抗腫瘤效應并減少毒副反應。

自RTOG85-01結果公布后，同步放化療逐漸成為不宜手術局部晚期食管癌患者的標準治療手段，對比單純放療，同步放化療可有效提高腫瘤局部控制率及患者生存率，王軍等[9]的Meta分析結果也證實，食管鱗癌同步放化療的效果要優于單純放療。同步放化療屬于全身與局部聯合治療，可相互協同、補充及加強，化療藥物可將放射野外的微小轉移灶殺滅，抑制癌細胞放療后的加速再增殖，促進部分對放療不敏感細胞周期轉入敏感期，阻止亞致死性或潛在致死性損傷癌細胞的修復，從而間接提高放療的抗腫瘤效應；同時，化療藥物也能改變癌細胞的氧氣、營養供應，促進其對放療的敏感性，并增加細胞內部的血液供應，方便藥物藥效的發揮；此外，放療也能加強化療藥物細胞毒性作用，對耐藥癌細胞有較強殺傷作用。但大多數學者認為，同步放化療雖可改善局部晚期食管癌治療效果，但毒副反應可增加[10-11]。

紫杉醇為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，體內及體外試驗均證實了其具有明顯的放療增敏作用，可作為一種放療增敏劑在臨床上推廣使用[12]。紫杉醇主要作用在細胞微管，于細胞分裂周期S期和微管蛋白中的β亞單位相結合抑制微管解聚，使微管蛋白處于穩定狀態，此時細胞周期停滯在G2/M期，不能進行正常有絲分裂，從而抑制癌細胞的增殖、誘導其凋亡，并能促進乏氧細胞再氧合[13-14]。放療對G1、M、G2期癌細胞具有殺傷作用，對S期癌細胞無殺傷作用，而化療主要殺傷G1/S期癌細胞，兩者配合應用可增強放療敏感性，提高局部控制率，以達到互補作用。本研究中治療組的近期有效率，隨訪1、2、3年生存率、局部控制率以及隨訪1、2年卡氏評分均明顯高于對照組（P<0.05）。提示紫杉醇具有較好的放療增敏作用，可提高局部晚期食管癌患者的生存率及局部控制率，改善患者的生存健康狀況。

由于紫杉醇的起中毒劑量和起效劑量比較接近，故聯合應用放療可在一定程度上減少紫杉醇的用量，從而降低胃腸道反應、骨髓抑制、放射性食管炎等毒副反應的發生率[15]。在本研究中，兩組患者治療期間的毒副反應多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無Ⅳ度毒副反應，治療組的毒副反應發生稍高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。提示紫杉醇聯合放療治療局部晚期食管癌應用安全性高，并不明顯增加毒副反應的發生。目前，有部分研究認為，紫杉醇放療增敏濃度可控制為10～100 nmol/L，而增敏效應最好時間為與癌細胞作用的12～24 h，因此臨床上建議可通過延長體內低濃度紫杉醇的作用時間來達到治療效果及減少毒副反應的目的[16]。

綜上所述，周劑量紫杉醇可增加不宜手術局部晚期食管癌患者的放療增敏作用，提高放療效果，且未見相關毒副反應明顯增加，對于改善患者的生存質量有重要的應用意義，故可作為局部晚期食管癌的主要非手術治療手段。但由于本研究選取的病例較少，且隨訪時間較短，故還需大量的臨床研究予以證實。

參考文獻

[1]田春閣.食管癌三維適形放療聯合紫杉醇增敏化療的臨床觀察[J].中國醫療前沿，2013，8（17）：66.

[2]姚藝瑋，何義富，季楚舒，等.ERCC1基因檢測指導晚期食管癌個體化治療的臨床研究[J].安徽醫科大學學報，2015，50（5）：640-644.

[3]魯志兵.同步放化療對局部晚期食管癌患者的臨床價值分析[J].中國醫學創新，2014，11（5）：21-23.

[4]何麗.多西紫杉醇對人食管癌細胞的放射增敏作用及其機制的實驗研究[D].石家莊：河北醫科大學，2012.

[5]蔣亞齊，袁一楓，陳麗.紫杉醇脂質體聯合奈達鉑同步放化療治療局部晚期食管癌療效觀察[J].山東醫藥，2014，54（2）：55-57.

[6]王偉，劉昊，吳超群.調強放療和常規放療在中晚期食管癌治療中的近期療效及毒性反應[J].中國醫學創新，2015，12（24）：41-44.

[7]黃世寶，李瑞鋒，許葆雄，等.周劑量紫杉醇聯合奈達鉑同期放化療對不能手術食管癌的臨床效果評價[J].江西醫藥，2015，50（12）：1424-1426.

[8]張健昌，任瑞美.影像引導下大分割三維適形放療與常規分割放療對早期非小細胞肺癌的療效比較[J].山東醫藥，2014，54（8）：40-42.

[9]王軍，于金明，景紹武，等.食管鱗癌同期放化療薈萃分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2013，22（6）：446-449.

[10]王濤，楊俊省.紫杉醇聯合洛鉑同期放療治療中晚期食管癌的臨床近期療效及安全性[J].國際腫瘤學雜志，2015，42（1）：10-13.

[11]孫曉鳴，陸雪官，陳列松，等.多烯紫杉醇聯合奈達鉑同步放化療治療局部中晚期食管癌療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2016，30（7）：719-722.

[12] Sun X，Han S，Gu F，et al.A Retrospective comparison of taxane and fluorouracil-based chemoradiotherapy in patients with inoperable esophageal squamous cell carcinoma[J].J Cancer，2016，7（9）：1066-1073.

[13]陳廣家，黃德波.周劑量紫杉醇聯合順鉑同步調強放療治療局部晚期食管癌的療效分析[J].臨床腫瘤學雜志，2016，21（9）：800-804.

[14] Zanoni A，Verlato G，Giacopuzzi S，et al.Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal cancer in a single high-volume center[J].Ann Surg Oncol，2013，20（6）：1993-1999.

[15]王人靈，高原，梁明琴.周劑量紫杉醇同步調強放療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].贛南醫學院學報，2014，34（3）：394-395.

[16]陳金忠，陳維維，杭業.周劑量紫杉醇在食管癌調強放療中的增敏作用研究[J].南通大學學報（醫學版），2015，35（5）：426-428.

（收稿日期：2017-02-16） （本文編輯：程旭然）