健脾調肝溫腎方干預對腹瀉型IBS患者血清炎性反應因子及5-羥色胺的影響

汪正芳 賈 玉 侯亞男

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院消化中心,北京,100010; 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京,100029;3 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010)

健脾調肝溫腎方干預對腹瀉型IBS患者血清炎性反應因子及5-羥色胺的影響

汪正芳1賈 玉2侯亞男3

(1 首都醫科大學附屬北京中醫醫院消化中心,北京,100010; 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院,北京,100029;3 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京,100010)

目的:觀察健脾調肝溫腎方治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的臨床療效及對患者血生化指標的影響。方法:選取2015年2月至2016年3月首都醫科大學附屬北京中醫醫院收治的IBS-D患者122例,隨機分為中醫組(n=61)和西醫組(n=61)。中醫組給予健脾調肝溫腎方并隨證加減治療,西醫組給予匹維溴銨片口服治療,2組均連續治療4周。采用VAS量表評價2組患者治療前后腹痛程度,檢測并比較治療前后2組患者血清炎性反應因子、免疫功能、胃腸激素、腦腸肽指標水平和腸黏膜MC數量變化。結果:治療后2組IFN-γ、IL-8及IL-12水平、CD8+T細胞比例、MOT及GAS水平、5-HT及SP水平、VAS評分、大便性狀評分及MC數量較治療前均顯著下降,IL-10、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+T細胞比例、VIP、CCK及CGRP水平較治療前顯著上升(P<0.05或P<0.01),且組間差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。結論:健脾調肝溫腎方可顯著改善IBS-D患者胃腸蠕動功能,平衡機體炎性反應因子水平,降低腸黏膜內MC數量并有效減少5-HT釋放,進而緩解臨床癥狀,療效顯著,值得臨床推廣應用。

健脾調肝溫腎方;腹瀉型腸易激綜合征;5-羥色胺;炎性反應因子;免疫功能

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是臨床常見的一種胃腸動能紊亂疾病,其主要臨床表現為反復持續性腹痛、腹脹和大便性狀異常,約占胃腸疾病的30%～50%,其中腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)為IBS和功能性消化不良(FD)的重疊病情,可影響神經及內分泌系統而致機體胃腸功能紊亂[1-2]。然中醫理論并未有IBS-D之病名,據其癥狀特征歸屬“泄瀉”和“腹痛”的范疇[3]。以往臨床多以藥物治療、心理干預和調節飲食為主要治療手段,但缺乏藥物治療安全性的有效評價。臨床研究報道[4],健脾調肝溫腎方治療IBS-D效果好,不良反應少。本研究探討采用健脾調肝溫腎方對IBS-D患者血清炎性反應因子、免疫功能、胃腸激素、腦腸肽指標水平和腸黏膜肥大細胞(MC)數量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2016年3月首都醫科大學附屬北京中醫醫院內科住院或門診收治的IBS-D患者122例,隨機分為中醫組與西醫組,每組61例,中醫組患者中男33例,女28例;年齡25～58歲,平均年齡(44.13±5.54)歲;病程1～5年,平均病程(3.98±1.21)年;中醫分型:肝氣乘脾型15例,脾腎陽虛型17例,脾胃虛弱型14例,肝郁氣滯型15例。西醫組患者中男35例,女26例;年齡24～57歲,平均年齡(43.85±5.63)歲;病程1～6年,平均病程(4.01±1.33)年;中醫分型:肝氣乘脾型16例,脾腎陽虛型15例,脾胃虛弱型16例,肝郁氣滯型14例。2組患者性別、年齡、病程和中醫分型等主要一般資料經比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。該研究經過我院倫理委員會批準并經患者及其家屬知情同意。

1.2 納入標準 符合中西醫診斷標準者;近1周病情處于活動期;年齡18～60歲;紅細胞沉降率、血液生化、彩超、尿和大便經檢查無異常者;有慢性腹部不適、腹痛、腹脹,同時具有腹瀉、便秘、腹瀉與便秘交替出現其中1個癥狀,持續時間3個月以上者。

1.3 排除標準 所有患者均符合羅馬Ⅲ標準中有關IBS的診斷標準[5],同時符合《中醫消化病診療指南》中關于泄瀉癥候診斷標準[6],所有患者均經影像學檢查或消化道電子內鏡檢查確診。存在胃腸道器質性病變者;伴有炎性反應性腸病、腫瘤等疾病者;存在精神病史、重度神經官能癥史者;對研究藥物存在禁忌證者;研究期間無法停用影響胃腸運動感覺功能藥物;合并心腦血管、肝腎、內分泌系統及造血系統等嚴重疾病者;依從性差者。

1.4 治療方法 中醫組行健脾調肝溫腎方治療。組方:黨參、白扁豆、山藥和白芍各15 g,炒白術、肉豆蔻、茯苓、陳皮、補骨脂和防風各10 g,肉桂、干姜、五味子和甘草各6 g,水煎服,100 mL/次,1劑/d。辨證加減:黏液便,脾虛濕重者,加草豆蔻、薏苡仁各15 g和蒼術10 g;舌質暗,瘀血阻滯者,加川芎和莪術各10 g;少腹拘急,腹痛明顯,肝郁乘脾重者,加郁金和小茴香各10 g;舌苔黃,脾虛加熱者,加黃連5 g;四肢發涼,陽虛明顯者,加炙附片5 g和巴戟天10 g。西醫組采用匹維溴銨片治療,口服,50 mg/次,3次/d。2組均連續治療4周。治療結束后2組均隨訪至少2個月。

1.5 觀察指標 1)所有患者均于治療前后經結腸鏡檢查,并在回盲部腸黏膜處采集2組治療前后組織4塊,制備成組織蠟塊后,存于-80 ℃待測。2)分別采集2組患者治療前后空腹靜脈血,經2 500 r/min離心分離血清,將上清置于-80 ℃待測。采用ELISA法檢測并分析2組患者γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-8、10、12(IL-8、10、12)等血清炎性反應因子;胃動素(MOT)、胃泌素(GAS)等胃腸激素指標;P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)、5羥色胺(5-HT)、膽囊收縮素(CCK)和降鈣素基因相關肽(CGRP)等腦腸肽指標。采用流式細胞儀檢測并比較2組患者治療前后T淋巴細胞亞群各指標水平變化,包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞,并計算CD4+/CD8+。

1.6 視覺模擬評分標準 采用視覺模擬評分法(VAS)評價2組患者臨床腹痛程度,分值越低,疼痛度越輕;大便性狀評分:成形軟便記為0分,大便不成形記為2分,大便稀溏記為4分,大便如水樣記為6分。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清炎性反應因子水平比較 治療前2組血清炎性反應因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組IFN-γ、IL-8、IL-12較治療前均顯著下降,IL-10較治療前顯著上升(P<0.05或P<0.01),且組間差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清炎性反應因子水平比較±s,pg/mL)

注:與西醫組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表2 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群比例比較±s)

注:與西醫組比較,*P<0.01。

表3 2組患者治療前后胃腸激素指標水平比較±s,pg/mL)

注:與西醫組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表4 2組患者治療前后腦腸肽指標水平比較±s)

注:與西醫組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表5 2組患者VAS評分、大便性狀及MC數量比較

注:與西醫組比較,**P<0.01。

2.2 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群比例比較 治療前2組T淋巴細胞亞群比例比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞比例較治療前均顯著上升,CD8+T細胞比例明顯下降(P<0.01或P<0.05),且組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者治療前后胃腸激素指標水平比較 治療前2組胃腸激素指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組MOT、GAS水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01),且中醫組顯著低于西醫組,差異有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療前后腦腸肽指標水平比較 治療前2組腦腸肽指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組5-HT、SP水平均顯著下降,VIP、CCK、CGRP水平均顯著升高(P<0.05或P<0.01),且組間比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.5 2組患者VAS評分、大便性狀評分及MC數量比較 治療前2組VAS評分、大便性狀評分及MC數量比較，差異無統計學意義(P>0.05),治療后2組VAS評分、大便性狀評分及MC數量均顯著下降(P<0.01),且中醫組顯著低于西醫組(P<0.01)。見表5。

3 討論

IBS-D雖不屬于臟器性、感染性或代謝性疾病,但病情遷延難愈,嚴重影響患者心理狀態及生活質量。醫學界至今對IBS-D的發病機制未有明確闡述,西醫發現其可能與機體胃腸功能異常、內臟高敏感、免疫功能紊亂、炎性反應因子水平失衡、腦-腸軸和神經-免疫軸異常及社會影響等因素密切關聯。中醫記載,泄瀉多因脾肝腎功能失調而致,尤以脾胃功能失調為主,故應以健脾為主,輔以抑肝、溫陽為主要治療原則。健脾調肝溫腎方中茯苓具有利水滲濕,健脾安神之功效;黨參是健脾養血,補中益氣的要藥;炒白術可補氣健脾;白術與黨參聯用可疏郁益氣,白術同茯苓結合可健脾利濕;陳皮能有效醒脾和胃,理氣調濕;山藥可有效益氣養陰,補肺脾腎;白扁豆具有健脾化濕之功能,脾氣充盈方可化濕去濁。白芍養血柔肝、緩急止痛功效顯著;防風專入肝脾,能有效舒脾升陽,祛濕止瀉,同時消散肝郁,同白芍配伍共奏疏肝理氣及柔肝止痛之功。干姜能發揮文中會養,取脾為濕邪,增脾胃之陽氣功能;肉桂補火助陽、溫通經脈及祛寒止痛功效顯著,是治下元虛冷的有效藥物,二藥聯用,可健脾運,溫腎陽而補脾陽,祛寒散痛。補骨脂具有補腎壯陽之功效,豆蔻能溫中澀腸,五味子可收澀止瀉。方中諸藥配合,可有效調肝、健脾且溫腎,肝氣順、脾氣健、腎陽足,方能治愈病情。本研究結果表明,治療后2組VAS評分、大便性狀評分均顯著降低,且中醫組顯著低于西醫組,表明健脾調肝溫腎方可有效緩解腹痛、止泄瀉。

T細胞亞群可作為評估機體免疫系統的有效指標,但IBS-D常會致機體各因子水平失衡,打破正常免疫系統穩定,進一步損傷腸黏膜組織,加重病情[7]。MOT和GAS可作為評估胃腸功能的有效指標,其水平變化能有效反映機體胃腸功能,其中MOT可加速胃強力收縮、促進小腸分節和結腸運動,并平衡體內水電解質水平,當MOT水平異常升高時,機體胃腸蠕動加強,會致患者出現腹瀉、腹痛表現;GAS可刺激機體分泌大量胃酸和胃蛋白酶原,進而有利于消化道黏膜的快速生長,使胃腸道平滑肌處于收縮狀態的同時松弛幽門括約肌[8]。有學者指出[9],IBS-D發生發展期間,機體常伴有炎性反應的發生,其中IFN-γ、IL-8、IL-12等促炎因子,均會促進內皮細胞分泌釋放大量的氧自由基,加重局部組織變形壞死。本研究結果表明,治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞比例較治療前均顯著上升,CD8+T細胞比例及MOT、GAS水平明顯下降,且2組間差異有統計學意義。說明健脾調肝溫腎方不僅能有效改善患者胃腸功能,同時亦對機體的免疫功能發揮重要調節作用,同計敏等[10]的研究結果相吻合。MC是一種廣泛存在于胃腸道內的免疫細胞,機體過敏原、腦腸肽和壓力均可刺激機體激活MC,進而釋放大量遞質,改變胃腸道正常生理功能和感知功能,影響腸道平滑肌的運動并誘發內臟高敏感性疼痛等,MC激活后可分泌組胺,同時作用于鄰近的內分泌細胞釋放5-HT、SP、VIP、CCK、CGRP等腦腸肽[11]。腦腸肽可對胃腸道生理功能進行有效調控,并在內臟感覺方面發揮重要功效。其中5-HT是調節消化道功能的一種重要神經遞質,其可與腸道內的受體結合后刺激胃腸蠕動,引發腸道分泌、運動等一系列生理反應,并與內臟的高敏感性聯系緊密。5-HT水平的異常升高,可觸發興奮性毒性,使迷走神經的調控能力受損,并致內臟表現出高度敏感。本研究結果表明,治療后2組5-HT、SP水平及MC數量均顯著下降,VIP、CCK、CGRP水平均顯著升高,且組間差異有統計學意義。表明健脾調肝溫腎方較匹維溴銨能有效抑制機體分泌MC,進而降低5-HT水平,有效調控免疫和神經遞質間關系,改善IBS-D臨床癥狀,同包永欣等[12]研究相似。

綜上所述,健脾調肝溫腎方可溫腎補陽,疏肝理氣,平衡機體炎性反應因子水平,降低腸黏膜內MC數量并減少5-HT釋放,有效緩解IBS-D臨床表現,改善機體胃腸蠕動功能和免疫功能,效果顯著,值得臨床推廣應用。

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(2016-11-21收稿 責任編輯：王明)

Effects of Jianpi Tiaogan Wenshen Formula on Serum Inflammatory Factorsand 5-Hydroxytryptamine in Diarrhea Type IBS

Wang Zhengfang1,Jia Yu2,Hou Ya′nan3

(1digestivecenter,BeijingChineseMedicineHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2theSecondAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 3BeijingChineseMedicineHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To observe the clinical effects of Jianpi Tiaogan Wenshen Formula on IBS-D and influence on blood biochemical index.Methods:A total of 122 cases of IBS-D were randomly divided into traditional Chinese medicine group (n=61) and Western medicine group (n=61).The Chinese medicine group was treated with Jianpi Tiaogan Wenshen Formula，the western medicine group were given pinaverium bromide tablets.Two groups were treated for four weeks.VAS scale was used to evaluate the degree of abdominal pain before and after treatment，the serum levels of inflammatory cytokines，immune function，gastrointestinal hormones，brain-gut peptide and intestinal mucosal MC were measured before and after treatment.Results:After treatment，the levels of IFN-γ，IL-8，IL-12，CD8+T cells，MOT，GAS，5-HT，SP，VAS score，stool character score and MC numbers significantly decreased，IL-10，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+T cell ratio，VIP，CCK and CGRP levels significantly increased (P<0.05 orP<0.01)，and there were significant differences between the two groups (P<0.05 orP<0.01).Conclusion:Jianpi Tiaogan Wenshen Formula can significantly improve the gastrointestinal peristaltic function of IBS-D patients，balance the levels of inflammatory cytokines in body，reduce the number of MC in intestinal mucosa and the release of 5-HT，then alleviate the clinical symptoms，the curative effect is remarkable，which is worthy of clinical application.

Jianpi Tiaogan Wenshen Formula; IBS-D; 5-HT; Inflammatory factor; Immune function

國家自然科學基金青年項目(編號:81302949);北京市中醫藥科技發展資金項目(編號:JJ2014-35);北京市醫院管理局“青苗”計劃專項經費資助(編號:QML20150902)

汪正芳(1979.09—),男,大學本科,副主任醫師,研究方向:中西醫結合消化病臨床與基礎研究,E-mail:bjwzf0442@163.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.029