帕金森病200年史話

王曉丹 紀勇

·神經科學發展史·

帕金森病200年史話

王曉丹 紀勇

James Parkinson醫生于1817年首次描述帕金森病的概念、病程和特征性臨床癥狀，直至1877年Jean-Martin Charcot醫生方命名其為帕金森病并廣為熟知。Frederic Henry Lewy于1912年在帕金森病患者神經元中檢出一種特殊的異常蛋白小體，至1919年Konstantin Tretiakoff將其命名為路易小體，認為帕金森病的主要病變部位是黑質，醫學界方對帕金森病的病理學特征有所了解。1867年Leopold Ordenstein醫生發現帕金森病患者存在流涎等副交感神經興奮癥狀，并予顛茄生物堿治療，開創藥物治療帕金森病的先河。20世紀50年代以后，研究者們陸續發現帕金森病患者黑質、藍斑等神經核團存在路易小體，逐漸明確帕金森病的病理學特征。Arvid Carlsson和Isamu Sano發現帕金森病患者腦組織多巴胺缺乏，從而研發出左旋多巴藥物。帕金森病的歷史已近200年，以此為基礎，我們期待很快能夠看到帕金森病相關研究的新進展。

帕金森病；醫學史；綜述

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571057).

英國James Parkinson醫生（1755-1824年，圖1）于1817年最早發表關于震顫麻痹的短論——An Essay on the Shaking Palsy（圖2），首次較清晰地描述帕金森病（PD）的概念、病程和特征性臨床癥狀，然而著作發表后并未引起廣泛關注，直至1877年法國Jean-Martin Charcot醫生（1825-1893年，圖3）命名其為帕金森病方廣為熟知［1］。自1817年Parkinson首次描述帕金森病、隨后Charcot對其命名，距今已近200年。盡管其臨床表現和病理改變已較為明確，但確切的發病機制尚未完全闡明。

帕金森病也稱為原發性或特發性帕金森綜合征，是一種慢性中樞神經系統退行性變，可以損傷運動功能、言語功能及其他，臨床癥狀一般隨時間的推移而逐漸加重。早期帕金森病典型臨床表現為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩和行走困難、言語緩慢、語調低沉、自主神經功能紊亂和精神癥狀，疾病晚期可以出現智力減退。帕金森病的病因目前尚未明確，認為可能與遺傳和環境因素有關。

圖1 James Parkinson醫生（1755-1824年）圖2 James Parkinson醫生1817年發表的著作——An Essay on the Shaking Palsy圖3 Jean-Martin Charcot醫生（1825-1893年）Figure 1 Dr.James Parkinson(1755-1824）.Figure 2 Dr.James Parkinson's article：An Essay on the Shaking Palsy published in 1817.Figure 3 Dr.Jean-Martin Charcot (1825-1893）.

關于帕金森病的記載可以追溯到數千年前，古埃及的莎草紙（Egyptian Papyrus）、圣經（The Bible）和古希臘的蓋倫書稿（Galen's Writings）均有類似帕金森病癥狀的描述［2］，特別是Claudius Galenus醫生（129-217年，歷史記載生卒時間尚存爭議，圖4）的描述基本類似于現在臨床診斷的帕金森病［2-3］，如靜止性震顫、姿勢改變和癱瘓。印度的阿育吠陀（Ayurvedic）醫學和悉達（Siddha）醫學被認為是世界上最古老的醫學體系，詳細記載一種名為“Kampavata”的疾病，即帕金森病，并予以牛癢植物（也稱為牛哈格和絨豆）治療［4］，此種植物目前已知含有天然的左旋多巴成分。中國的《黃帝內經素問》也曾對帕金森病癥狀及其治療進行詳細描述和記載［5］。然而，自Galenus醫生以后直至17世紀的數百年間，基本沒有關于帕金森病的明確記載。

此后，荷蘭科學家Franciscus Sylvius（1614-1672年）首先進行帕金森病相關研究并建立世界上首個化學實驗室，發現大腦外側面最顯著標記——大腦外側裂，亦稱為Sylvius裂［5］。17世紀，Sylvius發現主動隨意運動產生的震顫與靜止性震顫的區別，并將后者命名為強迫性震顫［6］。隨后Parkinson醫生于1817年發表An Essay on the Shaking Palsy，報告6例患者，其中3例是在英國倫敦的街道上觀察到的，當時他還不知道應該將其歸入哪一類疾病，故稱為“震顫麻痹”。盡管Parkinson醫生詳細描述了帕金森病的主要癥狀，包括靜止性震顫、運動遲緩和姿勢步態異常等，但并未描述肌強直，他認為帕金森病病變部位是延髓，并未引起人們的注意和重視。1861年Charcot醫生和1862年Alfred Vulpian醫生（1826-1887年，圖5）描述了更多的帕金森病癥狀，更加完善Parkinson醫生對疾病的闡述，他們于1868-1881年進行的關于帕金森病臨床表現的研究認為該病并非簡單的震顫麻痹，而是一種綜合征，更加全面地描述其臨床表現并以帕金森病命名，引起人們的重視并開始認為這是一種獨立疾病實體，故認為是認識帕金森病的里程碑［7］。Charcot醫生是現代神經醫學的創始人，被譽為神經醫學領域的拿破侖。1882年，他在法國巴黎婦女救濟會醫院（即Pitié-Salpêtrière醫院）建立神經科門診，這是歐洲首個神經科門診。Charcot醫生對很多疾病進行較為深入的研究，命名并描述多發性硬化（MS），并于1874年率先系統闡述肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床和病理學特征。Charcot醫生在研究多發性硬化和帕金森病時發現這兩種疾病均以震顫為主要癥狀，極易混淆。他首先進行觀察性研究，一些發生于運動時的震顫，當患肢靜止不動時，震顫消失；相反另一些震顫在休息時也持續存在，甚至僅發生于靜止時，由此他總結自己和他人的研究結果，認為這些患者除上述癥狀外，還表現出肌強直和運動遲緩癥狀，并且清楚地認識到運動遲緩是有別于肌強直的獨立臨床特征，同時糾正肌無力的論斷。在Parkinson醫生的基礎上，Charcot醫生總結出帕金森病的四項核心癥狀，同意靜止性震顫是帕金森病的主要臨床表現，但并非診斷的必要條件，因此認為“震顫麻痹”的命名不準確，建議以Parkinson醫生的名字命名并重新命名震顫麻痹［6］，此后這種特殊的疾病即稱為帕金森病。為紀念Parkinson醫生的杰出貢獻，歐洲帕金森病聯合會（EPDA）于1997年將每年的4月11日即Parkinson醫生的生日定為世界帕金森病日。

圖4 Claudius Galenus醫生（129-217年）圖5 Alfred Vulpian醫生（1826-1887年）圖6 Wilhelm von Humboldt先生（1767-1835年）Figure 4 Portrayal of Dr.Claudius Galenus (129-217).Figure 5 Dr.Alfred Vulpian (1826-1887).Figure 6 Mr.Wilhelm von Humboldt(1767-1835).

社會研究團體在帕金森病的診斷與治療中也發揮巨大的推動作用，例如，1980年荷蘭一位罹患帕金森病的園藝家J.W.S.Van der Wereld將自己種植的紅白相間的郁金香命名為“詹姆斯·帕金森郁金香”，以此紀念帕金森病的首位系統論述者——Parkinson醫生。他所培育的這種郁金香在當年獲得英國皇家園藝學會（RHS）優異獎，并于1981年獲得荷蘭皇家球根種植者總會（Royal General Bulbgrowers Association）授予的試驗園獎。如今這種郁金香被定為“國際帕金森病日”的標志物。

1912年，德國神經病理學家Frederic Henry Lewy（1885-1950年）在帕金森病患者神經元中檢出一種特殊的異常蛋白小體［8］，該蛋白小體是一種神經元胞質內的球形嗜酸性小體。1919年，前蘇聯神經病理學家Konstantin Tretiakoff（1892-1958年）將其命名為路易小體（LB）。Tretiakoff醫生認為帕金森病的主要病變部位是黑質，但是他的研究成果直至1938年才經德國病理學家Rolf Hassler（1914-1984年）證實后方被廣泛接受［9］。至此，醫學界對帕金森病的病理學特征開始有了初步了解。

文學領域也有很多著名的描述帕金森病臨床表現的例子。1857年，英國作家Charles Dickens（1812-1870年）在其著名長篇小說《小杜麗》中描述主人公弗雷德里克·杜麗“彎著腰，緩慢、僵硬動作”和“軟弱、顫抖的聲音”,這可能是帕金森病的典型癥狀［10］。William Shakespeare（1564-1616年）是英國文學史上最杰出的戲劇家，也是歐洲文藝復興時期最重要、最偉大的作家，世界最卓越的文學家之一，在他的作品中也多次描述神經系統疾病（腦卒中、癡呆和帕金森病）［11］。Wilhelm von Humboldt（1767-1835年，圖6）生于德國波茲坦，是柏林洪堡大學的創始人，是著名的教育改革家、語言學家和外交官，也是首個明確診斷為帕金森病的名人。Humboldt先生以書信的方式記錄自己1828-1835年（去世時）的疾病全過程，詳細描述了病史和自身感受，比Parkinson醫生的描述更詳細，主要表現為靜止性震顫，特別是書寫障礙，描述成“特殊的笨拙”，他認為帕金森病是復雜的運動障礙，同時描述了運動功能和姿勢障礙，并首先發現帕金森病患者的小寫癥［12］。

談及帕金森病，我們在理解這些名人的痛苦的同時，也感謝他們為帕金森病研究帶來的巨大名人推動效應。首先想到的是著名的美國拳擊運動員Muhammad Ali（1942-2016年），Ali先生在其職業生涯中頭部遭受29 000余次的重擊，神經細胞反復遭受撞擊性損傷，導致外傷性繼發性帕金森病，使他一直飽受帕金森病的困擾。因出演電影《回到未來》而聞名的美國影星Michael J.Fox早在1991年即診斷為帕金森病，直至1998年才對媒體公開真實病情，在家人和朋友的支持下，Fox先生轉向電影幕后，從事配音等工作。他對帕金森病研究的支持不遺余力，不僅愿意擔任帕金森病研究醫療機構的試驗者，而且以自己的名字成立帕金森病研究基金會，希望能夠為患者們服務，并利用其公眾影響力，促進公立和私立社會研究團體對帕金森病的研究，希望能夠在未來10年內找到治愈帕金森病的方法。

帕金森病命名后的數十年間，一直被認為是絕癥，無有效治療方法。英國醫師、植物學家Nicholas Culpeper（1616-1654年）提出應用植物藥物治療帕金森病。英國醫師John Elliotson（1791-1868年）曾嘗試不同的治療方法，包括放血療法、低營養飲食、汞劑、硝酸銀、砷劑、硫酸鋅、銅化合物和鐵化合物等，并認為許多年輕的患者可以治愈。1867年，Charcot醫生的學生德國神經科醫師Leopold Ordenstein（1835-1902年）發現，帕金森病患者存在流涎等副交感神經興奮癥狀，予以顛茄生物堿治療，從而開創藥物治療帕金森病的先河，成為此后100年治療帕金森病的主要藥物，代表藥物有鹽酸苯海索（安坦）、開馬君和東莨菪堿［13］。此類藥物直至1949年才被美國醫師Lewis J.Doshay和Kate Constable證明有效并沿用至今［14］。

20世紀50年代，研究者們陸續發現帕金森病患者黑質、藍斑等神經核團存在路易小體，逐漸確定帕金森病的病理學特征。瑞典科學家Arvid Carlsson和日本神經病學家Isamu Sano研究團隊發現，帕金森病患者腦組織存在多巴胺異常，從而研發出左旋多巴藥物［15］。20世紀50年代后期Carlsson教授進行的一系列開創性工作證實，多巴胺是腦組織重要神經遞質，而此前普遍認為多巴胺僅為神經遞質——去甲腎上腺素的前體。Carlsson教授發明一種敏感性較高的檢測多巴胺表達水平的方法，發現腦組織多巴胺水平高于去甲腎上腺素，尤其是基底神經核，而后者是調控運動功能的重要部位，由此得出結論：多巴胺本身即為一種神經遞質。他進一步進行深入研究，從而更清楚地意識到多巴胺在帕金森病的發生與發展中起重要作用，精神分裂癥可以進行有效的藥物治療［16］。同時，Sano教授也在帕金森病患者的尸檢中發現基底神經節多巴胺能神經元明顯減少，并在其后續研究中給帕金森病患者靜脈注射多巴胺，臨床癥狀明顯緩解［17-18］。上述研究表明，帕金森病和精神分裂癥的病因是腦組織缺乏多巴胺。Carlsson教授確定多巴胺為腦組織信息傳遞者的貢獻，使他最終獲得2000年的諾貝爾醫學獎。諾貝爾委員會主席Peterson在評論該獎項時說：“煙民、酒鬼和癮君子均與腦組織多巴胺水平有關，受多巴胺控制”。

迄今帕金森病歷史已近200年，經對帕金森病發展史的回顧，使我們能夠更好地理解帕金森病現狀，為今后進行更加深入的研究奠定良好的基礎。

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A 200-year history of Parkinson's disease

WANG Xiao-dan,JI Yong
Department of Neurology,Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300350,China Corresponding author:JI Yong(Email:jiyongusa@126.com)

In 1817,Dr.James Parkinson firstly described the concept,duration,and clinical characteristics of Parkinson's disease(PD).However,it was widely known until 1877 when it was named "Parkinson's disease"by Dr.Jean-Martin Charcot.In 1912,Frederic Henry Lewy,a neuropathologist, found a special abnormal protein in nerve cells of PD patients.Medical profession began to learn about the pathology of PD only when Konstantin Tretiakoff named the special abnormal protein"Lewy body(LB)"in 1919 and believed the main lesion of PD was in substantia nigra.In 1867,the German psychiatrist Leopold Ordenstein found that PD patients had symptoms of excitement of parasympathetic nerve,such as salivation,and treated them with belladonna alkaloids,thus creating a precedent for medical treatment of PD.After 1950's,the researchers gradually found that Lewy body was common in substantia nigra and locus coeruleus of PD patients and then gradually determined the pathological features of PD.The Swedish scientist Arvid Carlsson and Japanese neurologist Isamu Sano found dopamine abnormalities in the brain of PD patients,and thus researched and developed levodopa.PD has a history of 200 years,and we expect new research of PD studies.

Parkinson disease;History of medicine;Review

2016-12-05）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.002

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81571057）

300350天津市環湖醫院神經內科

紀勇（Email：jiyongusa@126.com）