小劑量甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效及安全性觀察

高登文

【摘要】 目的 探討口服小劑量甲氨蝶呤在無明顯臟器受累的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮疹中的療效及安全性。方法 30例口服小劑量醋酸潑尼松聯(lián)合小劑量硫酸羥氯喹治療無明顯臟器受累、病情輕中度活動(dòng)期SLE患者， 治療≥3個(gè)月出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和（或）皮疹， 將治療方案調(diào)整為加用小劑量甲氨蝶呤， 治療3個(gè)月后回顧性分析治療方案調(diào)整前后患者的皮疹發(fā)生率、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分表（SLEDAI）評(píng)分、激素平均用量及不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果 調(diào)整治療方案后患者的皮疹發(fā)生率、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、SLEDAI評(píng)分、激素平均用量均較調(diào)整治療方案前明顯改善， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。調(diào)整治療方案后患者的CRP、ESR、C3、C4與調(diào)整治療方案前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療方案調(diào)整后30例患者中， 3例出現(xiàn)頭暈、惡心， 可以耐受， 2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高（<正常上限2倍）， 1例出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度降低（>3.0×109/L）， 經(jīng)過對(duì)癥處理后完全緩解， 治療方案調(diào)整后無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量激素、硫酸羥氯喹治療無明顯臟器受累的SLE患者出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎、皮疹， 療效顯著， 安全性高。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；關(guān)節(jié)炎；皮疹；甲氨蝶呤；小劑量；臨床效果

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.01.061

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是一類病情復(fù)雜、異質(zhì)性高的疾病， 在無明顯心肺腦腎等臟器受累的病情輕中度活動(dòng)期， 常常使用小劑量醋酸潑尼松聯(lián)合小劑量硫酸羥氯喹進(jìn)行治療[1-5]。小劑量甲氨蝶呤控制SLE關(guān)節(jié)炎、皮疹有效[6-9]。本文探討口服小劑量甲氨蝶呤在無明顯臟器受累的SLE患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和（或）皮疹的療效及安全性， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2014年10月～2016年10月門診或住院的30例SLE患者， 入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。②處于病情輕中度活動(dòng)期， SLEDAI評(píng)分在治療初為5～14分。③年齡18～60歲。④未使用來氟米特等其他免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦心肝腎骨髓等器質(zhì)性疾病， 急、慢性或嚴(yán)重感染性疾病， 妊娠或哺乳等。

1. 2 方法 30例患者口服使用潑尼松10～20 mg/d， 聯(lián)合硫酸羥氯喹片200 mg/d， 治療≥3個(gè)月， 當(dāng)出現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛和（或）皮疹， 治療方案調(diào)整為加用口服甲氨蝶呤片10 mg/周， 硫酸羥氯喹片200 mg/d不變， 治療3個(gè)月， 觀察治療方案調(diào)整前后患者的皮疹發(fā)生率、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、CRP、ESR、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、SLEDAI評(píng)分、激素平均用量及安全性。每1個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估， 包括血尿常規(guī)、肝腎功能， 若出現(xiàn)尿蛋白≥1+， 則退出觀察。使用甲氨蝶呤輕微不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛、頭暈；嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L， 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L， 轉(zhuǎn)氨酶增高（>正常上限3倍）， 肌酐增高超過基線水平的50%， 不明原因咳嗽、胸悶、發(fā)熱等持續(xù)>3 d， 如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則停藥并行對(duì)應(yīng)治療。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

調(diào)整治療方案后患者的皮疹發(fā)生率、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、SLEDAI評(píng)分、激素平均用量均較調(diào)整治療方案前明顯改善， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。調(diào)整治療方案后患者的CRP、ESR、C3、C4與調(diào)整治療方案前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。治療方案調(diào)整后30例患者中3例出現(xiàn)頭暈、惡心， 可以耐受， 2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高（<正常上限2倍）， 1例出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度降低（>3.0×109/L）， 經(jīng)過對(duì)癥處理后完全緩解， 治療方案調(diào)整后無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

臨床上對(duì)于無明顯臟器受累的SLE病情輕中度活動(dòng)患者， 常采用小劑量激素聯(lián)合硫酸羥氯喹這種治療方案， 控制疾病的進(jìn)展和維持長期緩解[10-14]。長期使用的激素量偏大， 可以誘發(fā)感染或副作用增多， 過小， 則不利于控制病情。硫酸羥氯喹是SLE患者常用藥物， 不僅對(duì)關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、皮疹、疲倦等有效， 而且也被證實(shí)有助于減少長期應(yīng)用激素所引起的血脂異常， 從而減少心血管事件的發(fā)生， 并且可以減少激素使用量， 但可以出現(xiàn)眼毒性和心臟傳導(dǎo)阻滯方面的副作用等[15-18]。甲氨蝶呤是常用的抗風(fēng)濕藥， 具有價(jià)格便宜、用藥方便、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。

有報(bào)道[1]， 甲氨蝶呤在控制SLE關(guān)節(jié)炎癥狀、皮疹方面和硫酸羥氯喹相當(dāng)， 副作用較小。關(guān)節(jié)炎、皮疹是SLE患者常見的臨床癥狀， 是SLEDAI評(píng)分組成部分。SLE患者口服甲氨蝶呤可以明顯減少SLEDAI評(píng)分和激素平均使用量[2]。在無腎臟受累的輕中度活動(dòng)期SLE患者， 尤其是出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮疹， 為了盡快控制癥狀和減少激素使用量， 推薦使用甲氨蝶呤[3， 4]。本次研究發(fā)現(xiàn)， 小劑量激素聯(lián)合小劑量硫酸羥氯喹， 治療無明顯臟器受累病情輕中度活動(dòng)的SLE患者， 當(dāng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和（或）皮疹， 為了避免激素和硫酸羥氯喹加量導(dǎo)致的副作用， 聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤進(jìn)行治療， 效果顯著， 安全性較高。對(duì)于甲氨蝶呤在SLE中的療效， 還有待擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Islam MN， Hossain M， Haq SA， et al. Efficacy and safety of methotrexate in articular and cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis， 2012， 15（1）：62-68.

[2] Sakthiswary R， Suresh E. Methotrexate in systemic lupus erythe-matosus： a systematic review of its efficacy. Lupus， 2014， 23（3）：225-235.

[3] Bertsias G， Ioannidis JPA， Boletis J， et al. EULAR recommenda tions for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann RheumDis， 2008， 67（2）：195-205.

[4] Pego-Reigosa JM， Cobo-Ibá?ez T， Calvo-Alén J， et al. Efficacy and safety of nonbiologic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus： a systematic review. Arthritis Care Res， 2013， 65（11）：1775-1785.

[5] 張羽， 楊靜. 小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤、羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床觀察. 西部醫(yī)學(xué)， 2010， 22（11）：2081-2082.

[6] 林順平， 林淑屏， 石艷清. 甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志， 2004， 27（11）：32-33.

[7] 向詩非. 中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡30例療效觀察. 基層醫(yī)學(xué)論壇， 2007， 11（13）：618-619.

[8] 李群苑， 張科， 勞敏曦， 等. 甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及安全性分析. 吉林醫(yī)學(xué)， 2014（13）：2762-2765.

[9] 胡學(xué)軍， 梁鴻健， 關(guān)日邦， 等. 甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究. 中國基層醫(yī)藥， 2009， 16（4）：589-590.

[10] 朱繼發(fā). 評(píng)價(jià)小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果. 中國醫(yī)藥指南， 2015， 13（14）：146-147.

[11] 梅振華， 李曉. 小劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變56例. 臨床薈萃， 2001， 16（14）：651-652.

[12] 樂宇民. 甲氨蝶呤聯(lián)合狼瘡I號(hào)方治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效觀察. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎， 2015（12）：29-31.

[13] 羅成城. 甲氨蝶呤和左旋咪唑治療紅斑狼瘡的臨床療效分析. 海峽藥學(xué)， 2012， 24（12）：103-104.

[14] 鄭紅梅. 用羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢， 2015（3）：157-158.

[15] 王燕. 羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效觀察. 大家健康旬刊， 2013（21）：108-109.

[16] 許誠， 葛成芹. 羥氯喹在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應(yīng)用體會(huì). 中國臨床研究， 2016， 29（6）：797-799.

[17] 羅毅. 羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志， 2014（13）：2402-2403.

[18] 張科， 邱茜， 廖兢業(yè)， 等. 甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)孢素A治療難治性狼瘡腎炎的臨床療效. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 29（13）：2192-2194.