國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球在原發(fā)性肝癌TACE治療中的安全性分析

劉墨+黃伍奎+劉登堯+帕哈爾丁·白克熱+顧朋+樊喜文+楊樹(shù)法

【摘要】 目的 探討國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球在原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)（TACE）治療中的安全性。方法 60例原發(fā)性肝癌患者， 隨機(jī)分為海藻酸鈉組和碘化油組， 每組30例。海藻酸鈉組接受國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球進(jìn)行動(dòng)脈化療栓塞， 碘化油組采用碘化油進(jìn)行動(dòng)脈化療栓塞， 評(píng)價(jià)血常規(guī)、肝功能以及并發(fā)癥情況。結(jié)果 TACE術(shù)后， 兩組患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板降低情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者總膽紅素（TBIL）增高、間接膽紅素（IBIL）增高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高和白蛋白（ALB）降低情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。海藻酸鈉組患者并發(fā)腹痛16.7%（5/30）低于碘化油組的60.0%（18/30）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者其他并發(fā)癥比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球在原發(fā)性肝癌TACE治療中是安全的， 可在臨床使用。

【關(guān)鍵詞】 肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)；原發(fā)性肝癌；海藻酸鈉；碘化油；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.01.014

Analysis on security of domestic sodium alginate microsphere for drug carrier in primary hepatic carcinoma by TACE treatment LIU Mo， HUANG Wu-kui， LIU Deng-yao， et al. Department of Interventional Diagnosis and Treatment （Intervention Room）， Xinjiang Uygur Autonomous Region Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital， Urumchi 830011， China

【Abstract】 Objective To explore security of domestic sodium alginate microsphere for drug carrier in primary hepatic carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） treatment. Methods A total of 60 primary hepatic carcinoma patients were randomly divided into sodium alginate group and iodinated oil group， with 30 cases in each group. The sodium alginate group received domestic sodium alginate microsphere for drug carrier for transcatheter arterial chemoembolization， and the iodinated oil group received iodinated oil for transcatheter arterial chemoembolization. Evaluation were made on routine blood， liver function and complications. Results After TACE oparation， both groups had lower white blood cells， red blood cells and platelets than before operation， but there were no statistically significant difference in two groups （P>0.05）. Both groups had higher total bilirubin （TBIL）， indirect bilirubin （IBIL）， alanine transaminase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）， and lower albumin （ALB） than before operation， but there were no statistically significant difference in two groups （P>0.05）. The sodium alginate group had incidence of complicated with stomachache as 16.7% （5/30）， which was lower than 60.0% （18/30） in the iodinated oil group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. There were no statistically significant difference in other complications in two groups （P>0.05）. Conclusion Domestic sodium alginate microsphere for drug carrier is safe in primary hepatic carcinoma treated by TACE. It is worth clinical application.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Sodium alginate； Iodinated oil； Security

原發(fā)性肝癌 （primary hepatic carcinoma， PHC）是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤之一， 我國(guó)的肝癌最新年發(fā)病及死亡病例數(shù)均超過(guò)全球平均的50%， 分別為中國(guó)惡性腫瘤的第2、3位[1]。TACE是目前公認(rèn)的中晚期腫瘤治療方法， 目前栓塞劑常用的是碘化油， 是公認(rèn)的安全栓塞劑。臨床使用的也有海藻酸鈉、PVA顆粒等。因局部高濃度化療藥物、血管栓塞的影響， 多數(shù)TACE患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能損傷、電解質(zhì)紊亂、腹痛（主要是肝區(qū)疼痛）、腹脹、睡眠差、骨髓抑制反應(yīng)、飲食差等不良反應(yīng)[2]， 其中以肝損傷較為常見(jiàn)。因此， TACE術(shù)后患者肝功能損傷情況應(yīng)受到關(guān)注。本文主要討論TACE治療原發(fā)性肝癌時(shí)采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同栓塞劑的肝損傷情況， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2016年1月就診于本院符合條件的60例原發(fā)性肝癌患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法， 隨機(jī)分為海藻酸鈉組和碘化油組， 每組30例。所有患者中男51例， 女9例；年齡35～75歲， 中位年齡52歲；單個(gè)腫瘤11例， 多個(gè)腫瘤49例；腫塊位于右葉32例， 左葉12例， 兩葉均有16例；合并血管侵犯19例， 合并肺轉(zhuǎn)移8例， 其他部位轉(zhuǎn)移7例；9例合并心臟疾病， 8例合并高血壓病， 3例合并糖尿病。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合現(xiàn)代腫瘤學(xué)[3]肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)， ②患者Karnofsky評(píng)分> 60分， ③肝功能Child評(píng)分<9分， ④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月， ⑤治療期間不接受其他治療， ⑥患者本人愿意接受本治療方法。

1. 2 試驗(yàn)方法 所有TACE患者均采用改良的Seldinger法穿刺股動(dòng)脈， 成功后置入動(dòng)脈鞘， 之后植入導(dǎo)管。超選擇至原發(fā)性肝癌的供血?jiǎng)用}， 將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑（碘化油組）， 或者與國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球混合2 h（海藻酸鈉組）， 之后廢棄多余的液體， 進(jìn)行腫瘤血管栓塞。術(shù)前常規(guī)給予地塞米松10 mg及昂丹司瓊8 mg進(jìn)行預(yù)防過(guò)敏和嘔吐處理， 術(shù)中生理鹽水維持， 建立靜脈通道。術(shù)后臥床、右下肢伸直24 h， 禁食水2 h。兩組患者術(shù)后均給予保肝、免疫、液體支持治療。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)， 降低：降低10%或者降低至正常值下限；升高：升高10%或者升高至正常值上限。

1. 3. 1 血常規(guī) 紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板。

1. 3. 2 肝功能的指標(biāo) ALT、AST、TBIL、IBIL、ALB。

1. 3. 3 術(shù)后并發(fā)癥。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球?qū)υl(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后血常規(guī)的影響 本研究顯示， TACE術(shù)后， 兩組患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板降低情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球?qū)υl(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后肝功能的影響 本研究顯示， 患者TACE術(shù)后， 兩組患者TBIL增高、IBIL增高、ALT增高、AST增高和ALB降低情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球?qū)υl(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后并發(fā)癥的影響 本研究顯示， 患者TACE術(shù)后， 兩組患者并發(fā)癥中只有腹痛差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

在我國(guó)原發(fā)性肝癌的治療手段中， 約有80%的患者接受TACE治療。目前TACE常用栓塞劑為碘化油， 已被公認(rèn)為安全有效的栓塞劑。但是碘化油為短效栓塞劑， 其療效時(shí)間較短。患者一般需要多次進(jìn)行， 并且肝癌生長(zhǎng)迅速， 確診后患者生存期極其有限。因此， 世界衛(wèi)生組織（WHO）將尋找肝癌的新的方法列為亟待解決的重大研究課題[4]。

海藻酸鈉是一種新型的栓塞劑， 具有良好的生物可降解性和組織相容性， 其材料安全、無(wú)毒， 3～6個(gè)月逐漸以分子脫鏈的形式無(wú)毒降解消失， 最終降解產(chǎn)物為無(wú)毒的不參加機(jī)體代謝的多糖隨尿液排出[5-7]。目前海藻酸鈉已經(jīng)國(guó)產(chǎn)化， 并制備成載藥微球， 可以提高治療效果。在選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌中， 能克服碘化油容易流失的弊端， 達(dá)到持久栓塞， 提高了栓塞療效[8-10]。

國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球在原發(fā)性肝癌TACE治療中的安全性尚在探索中。本試驗(yàn)探討的安全性指標(biāo)有骨髓毒性（血常規(guī)）、肝毒性（肝功能）和并發(fā)癥， 對(duì)這三方面的具體指標(biāo)進(jìn)行了觀察和探討。目前對(duì)于以海藻酸鈉載藥微球?yàn)榛A(chǔ)的TACE治療肝癌引起的骨髓毒性、肝毒性和并發(fā)癥， 報(bào)道不多， 尤其與經(jīng)典的碘化油栓塞的對(duì)比研究極少， 是本文觀察的重點(diǎn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道， 骨髓毒性、肝功能損害是介入治療肝癌不可避免的并發(fā)癥[11-13]， 但是總體損傷較輕， 基本上都可以恢復(fù)。本試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示， 與碘化油比較， 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球?qū)υl(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后血常規(guī)及肝功能的影響差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 提示國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球和碘化油一樣安全。

本試驗(yàn)觀察了出血、高血壓、乏力、腹瀉、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱9項(xiàng)并發(fā)癥， 其中海藻酸鈉組較碘化油組腹痛更少， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 提示國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球比碘化油栓塞引起的患者腹痛癥狀更輕， 患者耐受性更好。這可能和栓塞劑本身的大小有關(guān)， 碘化油顆粒可以栓塞末梢血管， 而海藻酸鈉最小直徑為100 μm， 一般只能栓塞到小動(dòng)脈， 組織缺血缺氧程度不一樣， 所以導(dǎo)致的疼痛程度也不一樣。TACE術(shù)后出現(xiàn)的腹痛多數(shù)是由于栓塞化療后， 肝臟水腫， 肝被膜張力增大所致[14， 15]。另外， 腹痛亦可是因原發(fā)性肝癌瘤內(nèi)血供90%來(lái)自肝動(dòng)脈， 故肝動(dòng)脈化療栓塞后， 瘤內(nèi)中心區(qū)的癌細(xì)胞明顯受阻， 出現(xiàn)缺血壞死引起腫瘤區(qū)疼痛， 一般只需要對(duì)癥支持治療即可。

綜上所述， 國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球在原發(fā)性肝癌TACE治療中是安全的， 可以在臨床使用。

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