血清可溶性E-選擇素水平與2型糖尿病患者認知功能障礙的相關性研究

張馨心，房 輝，甄艷鳳，徐 剛，許 靜，張丹丹

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省唐山市工人醫院內分泌二科，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市工人醫院燒傷科，河北 唐山 063000)

·論 著·

血清可溶性E-選擇素水平與2型糖尿病患者認知功能障礙的相關性研究

張馨心1，房 輝2*，甄艷鳳2，徐 剛3，許 靜2，張丹丹2

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.河北省唐山市工人醫院內分泌二科，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市工人醫院燒傷科，河北 唐山 063000)

目的探討血清可溶性E-選擇素(soluble E-selectin,sE-selectin)水平與2型糖尿病患者認知功能障礙的相關性。方法檢測80例2型糖尿病患者(病例組)及同期80例健康者(對照組)的血清sE-selectin水平，并收集所有研究對象的一般資料，包括年齡、性別、受教育年限、體質量指數(body mass index,BMI)、病程等，以及生化指標，包括超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting serum lisulin,FIN)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL-C)等。計算穩態胰島素評價指數(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)并進行可再次檢測的成套神經心理狀態測量量表(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsyehological Status,RBANS)評分。采用酶聯免疫吸附法檢測sE-selectin濃度，比較2組sE-selectin濃度及認知功能是否存在差異，并分析sE-selectin與認知功能的相關性。將病例組進一步分為高sE-selectin濃度水平組和低sE-selectin濃度水平組，比較2組之間認知功能是否存在差異。結果①與對照組比較，病例組病程長，BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、hsCRP、Hcy、HOMA-IR、sE-selectin濃度水平較高(P<0.05)；②與對照組比較，病例組 RBANS即時記憶、語言功能、注意力、延遲記憶評分以及總分降低(P<0.05)；③在病例組中，與高sE-selectin濃度水平組相比，低sE-selectin濃度水平組即時記憶、視覺廣度、語言功能、延遲記憶評分以及總分降低(P<0.05)；④在T2DM患者中，sE-selectin濃度與HOMA-IR呈正相關，與即刻記憶、言語功能、注意力、延遲記憶、總分呈負相關，差異有統計學意義(P<0.05)。結論sE-selectin可能參與了2型糖尿病患者認知功能障礙的發生發展過程。

糖尿病，2型；可溶性E-選擇素；認知

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)作為一種系統性疾病，除引起大血管病變[1]和周圍神經等病變外，也可累及中樞神經系統[2]，這使得認知損害發生的風險更高[3]。有研究顯示，10.8%～17.5%的認知功能障礙是由T2DM引起的[4]，但其確切機制尚不祥。E-選擇素(E-selectin)是黏附分子中選擇素家族成員，為Ⅰ型單鏈糖蛋白,僅在內皮細胞上表達，具有組織特異性和細胞因子可誘導性，參與炎癥反應、介導起始黏附[5]。循環中的血清可溶性E-選擇素(soluble E-selectin,sE-selectin)是其脫落而形成的異構體。近年來，sE-selectin在動脈粥樣硬化、血栓、微血管并發癥及胰島素抵抗中的地位日益受到關注[6]。然而，血清sE-selectin水平與糖尿病認知功能障礙的研究仍較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年5—7月在河北省唐山市工人醫院就診的T2DM患者80例為病例組，男性41例，女性39例，年齡33～80歲，平均(56.25±9.04)歲，受教育年限5～18年，平均(11.39±2.84)年，病程1～25年，平均(9.23±4.69)年；根據sE-selectin濃度中位數水平，將病例組分為高sE-selectin濃度組和低sE-selectin濃度組。同期來院體檢健康者80例為對照組，男性38例，女性42例，年齡33～79歲，平均(56.14±10.64)歲，受教育年限5～18年，平均(11.04±2.75)年。2組性別、年齡、受教育年限等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準：符合1999年世界衛生組織2型糖尿病診斷標準。排除標準：①各種急慢性感染，檢查前1個月有明確手術創傷史；②先天性智能障礙，多次腦卒中以及外傷等導致腦病可能；③排除高血壓采用JNC-Ⅵ標準(正常血壓為收縮壓<130 mmHg，舒張壓<85 mmHg)；④有與免疫有關的疾病，曾經應用精神抑制藥物或免疫抑制治療；⑤甲狀腺及肝腎功能異常者，酒精依賴者；⑥文盲或交流困難不能配合檢查者。

本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象均知情同意并自愿參加。

1.3 研究方法

1.3.1 觀測指標 比較病例組和對照組體質量指數(body mass index,BMI)，以及超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹胰島素(fasting serum lisulin,FIN)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、穩態胰島素評價指數[homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR(HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖÷22.5)]等指標。

1.3.2 sE-selectin濃度測定 受試者于清晨空腹抽取靜脈血 5 mL，離心取上清液，放入-80 ℃冰箱中保存備用。應用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測sE-selectin濃度，該試劑盒由上海森雄科技實業有限公司提供。

1.3.3 評估認知功能 采用2007年引入我國的中文版，可再次檢測的成套神經心理狀態測量量表(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsyehological Status,RBANS)，對受試者進行12項(詞匯學習、故事復述、線條定位、圖形復制、語義流暢性、圖片命名、編碼、數字廣度、詞匯回憶、再識、故事回憶及圖形回憶)、涵蓋5種神經心理狀態(即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶)的測試，評估其認知功能。整個過程于20～30 min內完成，根據各測試得分，查RBANS刺激手冊附帶的分值轉換表，校正年齡后，得出總分。鑒于RBANS由專業神經心理學人員制定，而且在漢族人群中試用信度和效度良好，故被認為是評估認知功能的金標準。比較病例組與對照組以及病例2個亞組間的認知功能。

1.4 統計學方法 應用 SPSS 21.0 統計軟件進行

數據分析。正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗。相關性采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組與對照組一般資料和生化指標比較 與對照組比較，病例組BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、hsCRP、Hcy、HOMA-IR、sE-selectin 水平較高(P<0.05)；而2組HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料及生化指標比較

組別BMIFPG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)病例組25.81±3.0411.26±2.288.9(7.6,10.2)5.17±0.95對照組23.86±2.654.89±0.495.1(4.3,5.4)4.73±1.15t/Z4.32024.43010.8962.600P0.0000.0000.0000.010組別TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hsCRP(mg/L)病例組1.66(1.08,2.19)3.38±1.150.98±0.2611.23±3.44對照組1.23(0.95,1.78)2.88±0.861.05±0.269.53±3.38t/Z2.9283.130-1.810 3.150P0.0030.0020.0720.002組別Hcy(μmol/L)HOMA-IRsE-selectin(mg/L)病例組11.96±5.3914.30±0.33196.60±62.8對照組9.57±2.241.12±0.3095.24±12.64t3.6706.38114.150P0.0000.0000.000

2.2 病例組與對照組RBANS評分比較 病例組 RBANS中即刻記憶、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分均較對照組低(P<0.05)，見表2。

表2 病例組與對照組RBANS評分比較

2.3 T2DM患者高、低sE-selectin濃度組RBANS評分比較 在T2DM患者中，與高sE-selectin濃度組比較，低sE-selectin濃度組RBANS中即時記憶、視覺廣度、言語功能、延遲記憶評分以及總分降低(P<0.05)；而2組注意力評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病患者高、低sE-selectin濃度組RBANS評分比較

2.4 相關性分析 在T2DM患者中，sE-selectin濃度與HOMA-IR呈正相關，與即刻記憶、言語功能、注意力、延遲功能、總分呈負相關，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 sE-selectin濃度與一般資料和RBANS評分的相關性

3 討 論

2015年國際糖尿病聯盟資料顯示約3.78億成年人患糖尿病，未來20年將新增2.05億糖尿病患者[7]。有研究發現,糖尿病患者，尤其是T2DM[8]患者罹患阿爾茨海默病和血管性癡呆的風險增加[9]，出現認知功能障礙[10]，其使推理、記憶、學習、注意力、智力等方面的能力下降[11]，尤其在復雜信息處理或詞語記憶功能方面異常明顯。本研究顯示T2DM患者RBANS中即刻記憶、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分均降低，提示認知功能下降，與目前研究結果相符。

糖尿病是一種代謝綜合征，伴隨著冠心病、中風、外周血管病危險性增加，而可能機制包括晚期糖基化終產物的作用、活性氧簇的作用、促凝血狀態、胰島素抵抗和高胰島素血癥等，都不能完全解釋這種血管疾病增加的原因。近年來，隨著研究的深入，人們發現胰島素抵抗可導致內皮功能障礙，但確切機制尚不明確。研究顯示，sE-selectin主要表達于活化的內皮細胞，循環中的sE-selectin可反映體內sE-selectin在血管內皮的表達程度，而sE-selectin水平的上升被視為內皮活化的指標[12]，并可反映病情的嚴重程度。而糖尿病及其并發癥可伴隨相關細胞因子水平的升高，這能夠刺激sE-selectin在血管內皮的表達，進而使循環內的sE-selectin濃度升高。研究顯示，T2DM患者sE-selectin水平升高[13]。本研究對比了單純T2DM患者與正常人血清sE-selectin濃度水平，結果顯示前者sE-selectin濃度水平較后者顯著升高，并且與胰島素抵抗呈正相關。目前研究也發現，胰島素抵抗與sE-selectin的升高息息相關[14-16]。

sE-selectin是炎性反應中大多數白細胞與內皮細胞形成接觸時的起動因子，對于白細胞的聚集、浸潤與細胞黏附分子的參與尤為重要。有研究表明，高血糖可激活NF-κB，使內皮細胞與中性粒細胞黏附性增強,刺激sE-selectin的表達。而NF-κB的過表達又可損傷海馬神經元，進而加速糖尿病認知功能障礙的發生發展進程。而研究也證實，糖尿病可以通過引發微血管并發癥，破壞血-腦脊液屏障[17]，進而引起腦血管病變、缺血性卒中，造成認知相關腦區的損害，從而加速認知損害與癡呆的發生[18]。并且Close等[19]、Kasza等[20]發現，T2DM或伴有微血管并發癥的患者中，sE-selectin 的水平也有不同程度的提高。本研究檢測了T2DM患者血清中的sE-selectin濃度，結果顯示血清sE-selectin濃度與T2DM認知功能相關。根據sE-selectin的組織特異性，表明糖尿病患者存在內皮活化、損傷更新過程。由此推斷，循環中的sE-selectin濃度可一定程度上提示認知功能受損的程度。而本研究將糖尿病患者血清中的sE-selectin濃度以中位數分為高低濃度2個組別，分析其與認知功能的關系，也得出同樣的結果。

綜上所述，T2DM患者伴有認知功能下降，血清sE-selectin濃度升高，并且其升高水平與認知功能下降相關。因此，或可通過檢測血清sE-selectin水平，來評估T2DM患者認知功能障礙的發生發展，這為闡明糖尿病認知功能障礙的發病機制提供了一個新角度。

[1] 徐曉艷,馮歐花,馬博清,等.血同型半胱氨酸水平與T2DM大血管病變關系的研究[J].河北醫科大學學報,2016,37(2):231-233.

[2] Duarte AI,Candeias E,Correia SC,et al. Crosstalk between diabetes and brain:Glucagon-like peptide-1 mimetics as a promising therapy against neurodegeneration[J]. Biochimica Et Biophysica Acta,2013,1832(4):527-541.

[3] Kuo SC,Lai SW,Hung HC,et al. Association between comorbidities and dementia in diabetes mellitus patients:population- based retrospective cohort study[J]. J Diabetes Complications,2015,29(8):1071-1076.

[4] Tong J,Geng H,Zhang Z,et al. Brain metabolite alterations demonstrated by proton magnetic resonance spectroscopy in diabetic patients with retinopathy[J]. Magn Reson Imaging,2014,32(8):1037-1042.

[5] Jani PK,Schwaner E,Kajdcsi E,et al. Complement MASP-1 enhances adhesion between endothelial cells and neutrophils by up-regulating E-selectin expression[J]. Mol Immunol,2016,75:38-47.

[6] 魏鳳江,蔡春友,時文濤,等.2型糖尿病合并高尿酸血癥與胰島素抵抗、血脂及血壓相關性的研究[J].中國糖尿病雜志,2013,21(2):97-99.

[7] Hu H,Sawhney M,Shi L,et al. A systematic review of the direct economic burden of type 2 diabetes in China[J]. Diabetes Ther，2015,6(1):7-16.

[8] Bertram S,Brixius K,Brinkmann C. Exercise for the diabetic brain:how physical training may help prevent dementia and Alzheimer's disease in T2DM patients[J]. Endocrine,2016,53(2):350-363.

[9] Salinas RM,Hiriart M,Acosta I,et al. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for dementia in a Mexican population[J]. J Diabetes Complications,2016,30(7):1234-1239.

[10] Umegaki H. Type 2 diabetes as a risk factor for cognitive impairment:current insights[J]. Clin Interv Aging,2014,9(9):1011-1019.

[11] Tiedje V,Schlamann M,Führer D,et al. Diabetes insipidus as a rare cause of acute cognitive impairment in multiple sclerosis[J]. Mult Scler，2013,19(12):1676-1678.

[12] Ceolotto G,De Kreutzenberg S V,Cattelan A,et al. Sirtuin 1 stabilization by HuR represses TNF-α and glucose-induced E-selectin release and endothelial cell adhesiveness in vitro:relevance to human metabolic syndrome[J]. Clin Sci (Lond),2014,127(7):449-461.

[13] Omoto S,Taniura T,Nishizawa T,et al. Anti-atherosclerotic effects of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr Obes,2014,8:339-345.

[14] 趙海英,王杏芹,牛志浩,等.脂聯素、瘦素、抵抗素與妊娠糖尿病胰島素抵抗相關性分析[J].醫學動物防制,2015,31(9):1042-1044.

[15] 劉艷秋,高美華,李紅林,等. 糖尿病及糖尿病并發冠心病患者血清sP-selectin、sE-selectin水平變化及意義[J].中國免疫學雜志,2015,31 (9):1245-1249.

[16] 蔣有琴，龐芬，鮑優麗，等.2014年安順市西秀區高血壓、糖尿病、血脂異常流行病學調查分析[J].醫學動物防制，2016，32(7)：716-719，722.

[17] Prasad S,Sajja R K,Naik P,et al. Diabetes Mellitus and Blood-Brain Barrier Dysfunction:An Overview[J]. J Pharmacovigil,2014,2(2):125.

[18] Singh-Manoux A,Schmidt R. Diabetes:A risk factor for cognitive impairment and dementia?[J]. Neurology,2015,84(23):2300-2301.

[19] Close TE,Cepinskas G,Omatsu T,et al. Diabetic ketoacidosis elicits systemic inflammation associated with cerebrovascular endothelial cell dysfunction.[J]. Microcirculation,2013,20(6):534-543.

[20] Kasza M,Meleg J,Vardai J,et al. Plasma E-selectin levels can play a role in the development of diabetic retinopathy[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2017,255(1):25-30.

(本文編輯：劉斯靜)

Correlation of level of serum soluble E-selectin with cognitive dysfunction in type 2 diabetes mellitus patients

ZHANG Xin-xin1, FANG Hui2*, ZHEN Yan-feng2, XU Gang3, XU Jing2, ZHANG Dan-dan2

(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.SecondDepartmentofEndocrinology,TangshanGongrenHospital,Tangshan,Hebei063000,China; 3.BurnsSurgery,TangshanGongrenHospital,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To investigate the association of level of serum soluble E-selectin(sE-selectin) with cognitive deficits in type 2 diabetes mellitus(T2DM) patients. Methods Enzyme-linked immunosorbent assay is used to determine the sE-selectin level in 80 cases of patients and 80 controls without T2DM from the Medical Examination Center. The data on demographic characteristics including age, gender, education, body mass index(BMI) and duration of illness were recored. Clinical parameters including high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP), Homocysteine(Hcy), fasting plasma glucose(FPG), fasting serum lisulin(FIN), hemoglobin A1c(HbA1c), total cholesterol(TC), Triglycerides(TG), high density lipoprotein(HDL-C), low density lipoprotein(LDL-C) and homeostasis model assessment-insulin resistance(HOMA-IR) were collected. Cognitive performance was assessed by the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status(RBANS) which consists of five subtests including immediate memory, visuospatial constructional, language, attention and delayed memory; and the scores from the above five subtests were scaled together to create a total score. Difference in RBANS scores was compared between the T2DM group and control group. T2DM patients were divided into high sE-selectin level group and low sE-selectin level group according to the median level of sE-selectin, and the difference in cognitive function was compared between the two groups. Results Serum FPG, HbA1c,TC, TG, LDL-C, hsCRP, Hcy, HOMA-IR levels, BMI, and the level of sE-selectin of the T2DM patients were higher than those of the controls(P<0.05). RBANS scores were lower in the T2DM patients than in the controls on the total score and all subtests(P<0.05) expect for constructional of RBANS. In the T2DM patients, immediate memory, visuospatial constructional, language, delayed memory and total score of the patients with low sE-selectin were lower than those of the patients with high sE-selectin(P<0.05). In T2DM patients, sE-selectin concentration was positively correlated with HOMA-IR and negatively correlated with immediate memory, language, attention, delayed function and total score, the difference was statistically significant(P<0.05). Conclusion sE-selectin may be involved in the occurrence and development of cognitive dysfunction in patients with T2DM patients.

diabetes mellitus, type 2; soluble E-selectin; cognition

2016-12-15；

2017-01-04

河北省自然科學基金(H2015105083)

張馨心(1987-)，女，河北唐山人，河北醫科大學研

R587.1

A

1007-3205(2017)03-0274-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.007

究生學院醫學碩士研究生，從事內分泌與代謝病診治研究。