超聲內鏡在胰腺癌治療中的研究進展*

鄧 佩，王蘭蘭，劉 巖，徐 楊,馬翠云 綜述，閔 敏 審校

(解放軍三○七醫院消化內科，北京 100071)

超聲內鏡在胰腺癌治療中的研究進展*

鄧 佩，王蘭蘭，劉 巖，徐 楊,馬翠云 綜述，閔 敏△審校

(解放軍三○七醫院消化內科，北京 100071)

胰腺腫瘤；內窺鏡檢查；超聲內鏡；綜述

胰腺癌是全世界癌癥最常見的死亡原因之一，是一種病情兇險、治愈率低、預后極差的消化道惡性腫瘤。在2008年，全世界有277 000例新發胰腺癌患者，約占所有癌癥的2.5%[1]。手術切除是胰腺癌治療的主要方案，但在確診后可行手術切除的患者較少，即使行手術切除的患者，近2/3患者在術后2年內也會出現局部復發[2]。對于進展期的胰腺癌患者，化療或放化療是主要的治療方案，雖然這些治療可以改善患者的生存率，提高生存質量，但由于胰腺癌具有纖維組織增生和血供少的特點，故造成放、化療效果欠佳[3-4]。因此，需要一個新的、更有效的治療方案。隨著超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)技術的發展及線陣超聲掃描探頭的應用，EUS引導下介入等技術越來越廣泛應用于臨床。EUS對消化道惡性腫瘤的診斷、分期、治療效果評價提供了有效的幫助。本文主要對EUS在胰腺癌治療中的應用進行闡述。

1 EUS介入在胰腺癌止痛中的應用

1.1 EUS引導下腹腔神經節阻滯術 胰腺癌疼痛治療目前仍是一個難點。患者常常需要大劑量的止痛藥止痛，藥物的成癮性、不良反應及止痛效果差等使患者難以耐受。故EUS引導下腹腔神經叢神經松解術(EUS-CPN)如果在臨床上充分利用，可減少止痛劑量。腹腔神經叢神經松解術(celiac plexus neurolysis，CPN)是指通過手術、經皮或內鏡方法完成永久的化學消融腹腔神經叢或腹腔神經節，達到止痛目的的一項技術。Si-Jie等[5]通過回顧性分析EUS-CPN在不可切除的胰腺癌患者中有效性與安全性，得出EUS-CPN是一種安全有效的緩解胰腺癌的方法。EUS-CPN是在EUS的基礎上增加了多普勒掃描,可以減少對周圍血管和神經的損傷，因此，它具有穿刺距離近,定位更準確,損傷和并發癥大大減少的特點。相比經皮穿刺CPN，理論上更為安全。其常見不良反應為腹瀉、暫時性低血壓，腹瀉多為自限性，一般在48 h內緩解；暫時性低血壓可通過補液加以糾正，同時腹膜后出血、膿腫形成的并發癥也被報道[6]。

CPN是采用乙醇或苯酚等化學藥物注入腹腔神經叢，永久性消融其內神經元，從而緩解疼痛。臨床上，多數直接使用無水乙醇，因無水乙醇可引起組織凝固,神經纖維脫髓鞘，破壞神經節及纖維，中斷痛覺通路，實現止痛效果。Vranken等[7]對2例接受腹腔神經節無水乙醇注射的胰腺癌患者尸體標本進行病理檢查，發現神經被膜部分凝固性壞死，少量神經纖維透明樣變性，大多數神經元完好無損。通過該研究，作者認為CPN注射化學性神經毀損劑，并不能使神經元永久性壞死，故不能達到徹底消除疼痛的效果，而僅是暫時性的緩解疼痛。

然而,Ascunce等[8]對64例胰腺癌患者進行回顧性分析，將比較腹腔神經節內直接注射患者40例與腹腔干雙側注射患者24例。4周后，在腹腔神經節內直接注射的26例(65%)有疼痛緩解，而進行腹腔干雙側注射的只有6例(25%)有效。結果顯示腹腔神經節內直接注射無水乙醇疼痛緩解效果最好。與此同時，Facciorusso等[9]對123例胰腺癌患者進行研究，結果發現使用腹腔神經叢神經松解結合乙醇消融術在疼痛緩解及總體生存期上，其優于單純的CPN。

1.2 EUS引導下腹腔神經節輻射技術 隨著EUS技術的不斷發展，目前EUS也被應用腹腔神經節近距離放射療法、125I粒子植入等治療緩解胰腺癌疼痛。與CPN相比，因125I的半衰期長，故125I粒子植入后，雖起效時間慢，但鎮痛時間長[10]。Wang等[11]將125I粒子通過EUS引導下植入腹腔神經節內進行動物實驗，他們將20頭家豬分成3組，A組空粒子種植對照；B組及C組分別選擇放射活度為0.4 mCi和0.8 mCi的125I粒子種植。結果顯示:空粒子對照組、放射活度為0.4 mCi和0.8 mCi的125I實驗組的動物均未出現嚴重的并發癥及周圍器官的損傷。術后60 d,0.4 mCi組神經節的凋亡指數小于0.8 mCi組，而空白對照組沒有發現細胞凋亡。結果表明EUS引導下125I粒子腹腔神經節是安全有效的，且可誘導神經元凋亡。這可作為緩解胰腺癌疼痛的另一種新療法，但需要進一步的隨機臨床比照試驗明確其安全性和長期有效性。

2 EUS引導下胰腺癌的局部治療作用

2.1 EUS引導下近距離放射療法 近距離放射治療(brachytherapy)是將放射性核素直接種植到腫瘤內，通過放射性核素持續發射低能量γ射線或X射線，達到殺傷腫瘤細胞的目的，而正常組織不損傷或輕微損傷。它已被廣泛應用于包括胰腺癌等各種惡性腫瘤。近距離放射療的放射性粒子包括125I、銥-192(192Ir)和鈀-103(103Pd)。在胰腺癌治療中使用最多的是125I。

目前，125I粒子植入術在國外已用于多種惡性腫瘤的治療，并取得了較好的臨床療效[12]。Sun等[13]首次在動物實驗研究中發現EUS引導下放射性粒子植入是安全和有效的。同時他們也通過EUS對15例不能手術切除的胰腺癌患者進行125I粒子種植，結果發現125I粒子能夠適度抑制腫瘤生長，其中33%的患者疼痛緩解，中位生存期為10.6個月[14]。金震東等[15]對10例手術無法切除的胰腺癌患者在EUS引導下進行定向植入125I粒子，研究發現9例疼痛患者3 d內疼痛緩解。術后1個月隨訪，4例疼痛部分緩解，3例疼痛輕度緩解，7例患者腫瘤無明顯進展。同時該研究小組進一步研究，發現EUS引導下125I粒子內照射治療晚期胰腺癌可使粒子照射區域內病灶明顯萎縮。125I粒子在EUS引導下植入晚期胰腺癌患者腹腔神經節，能有效減低晚期胰腺癌患者的疼痛評分，減少麻醉藥物的使用量[16]。Jin等[17]在EUS引導下近距離放療聯合化療治療22例不能手術切除的胰腺癌患者，結果顯示，超過80%的患者疼痛分數顯著改善，平均生存期9個月，無明顯并發癥發生。Wang等[18]也證實了125I粒子植入對于不可切除的胰腺癌治療仍有效。

放射性粒子通過射線滅活胰腺后方神經，減少了腫瘤對周圍組織、胰管的壓迫和胰腺包膜的刺激，從而達到止痛效果[19]。術中植入可以在直視下操作，在確保了粒子分布均勻性的同時，可減少對周圍組織的損傷[20]。由此可見，對于不能根治性切除的胰腺癌患者，除了放、化療等治療手段之外，EUS引導下近距離放射治療的應用為此類患者提供了新的方法。

2.2 EUS引導下瘤內注射抗腫瘤藥物 EUS引導下注射抗腫瘤藥物對胰腺癌患者來說又是另一個福音。瘤內注射抗腫瘤藥物包括免疫制劑(同種異體混合淋巴細胞培養、細胞因子植入)、抗腫瘤病毒載體(如ONYX-015、TNFerade)、細胞毒性藥物等。目前，在EUS引導下注射細胞毒性藥物治療胰腺癌還處于研究階段。Chang 等[21]在Ⅰ期臨床試驗中，在EUS引導下將細胞因子準確注入胰腺腫瘤內進行局部免疫治療，結果顯示3例患者無明顯變化，3例患者腫瘤縮小，中位生存時間13.2個月，未見明顯嚴重并發癥，僅出現低熱、嘔吐、膽紅素升高等輕微不良反應。此研究提示應用EUS引導下注射治療技術進行免疫治療是安全、有效、可行的。然而，目前還缺乏隨機對照試驗證實其臨床的實用性。

美國Anderson癌癥中心的Hecht等[22]應用Onyx-015病毒載體對胰腺癌進行臨床Ⅰ、Ⅱ期基因治療試驗，21例晚期胰腺癌患者通過EUS引導下經胃壁進行腫瘤內注射Onyx-015，治療后4周同時給予吉西他濱靜脈化療。結果表明EUS引導下經胃壁行細針注射治療是安全可行的，且患者能較好地耐受該治療方法，但沒有證據表明單獨使用Onyx-015治療胰腺癌有效。

Sun等[23]在 EUS 引導下將5-FU緩釋劑注入狗胰腺組織中，結果發現種植部位胰腺纖維液化壞死，未發現明顯并發癥，作者認為EUS引導下局部注射化療藥物是安全可行的。盡管EUS引導下瘤內注射抗腫瘤藥物的技術是安全的，但其藥物缺乏有效的臨床試驗，對進展期胰腺癌局部抗腫瘤治療有一定的應用前景。

2.3 EUS引導下光動力療法(EUS-PDT) 光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是指光敏劑通過靜脈注射進入人體后，一定時間內在腫瘤組織中形成相對高濃度的積聚，此時用特定波長激光照射腫瘤組織，產生光化學反應，激發氧自由基,導致廣泛的腫瘤細胞壞死，而對周圍的正常組織損傷少[24]。EUS-PDT需要將石英光學纖維通過穿刺針導入腫瘤組織，從而進行激光照射。抗腫瘤作用的機制主要為對細胞直接毒性、血管損傷、誘導炎癥、啟動全身免疫反應等[25]。

Chan等[26]在豬模型上進行EUS引導下光動力治療試驗，他們在靜脈內注入卟吩姆鈉后，用19-G的EUS穿刺針插入到胰腺、肝、脾、腎內，將直徑較小的光纖塵通過穿刺針導入，然后進行激光照射腫瘤組織。結果顯示：所照射的器官局部組織壞死，未出現明顯并發癥，作者認為該項技術是安全可行的。Yusuf等[27]使用一個較低光敏性的光敏劑(維替泊芬)對EUS-PDT的有效性、安全性進行研究，觀察局部胰腺組織壞死情況。結果顯示壞死組織的直徑與光照計量呈正相關，作者認為該技術在動物實驗中是安全有效的。但目前仍需要大量的試驗研究來證明該技術的安全性，以及確定光敏劑、光照計量、光波長的選擇，并確定藥物與光照時間的間隔。

2.4 EUS引導下射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA) RFA是指在EUS引導下將帶有射頻發生器的穿刺針刺入腫瘤組織內，通過其產生的熱量殺傷腫瘤細胞。RFA將可能成為一種有效的替代以前經皮和在手術過程中行射頻消融術的方法[28-29]。目前，有研究者在胰腺腫瘤的患者中，近期進行了一項前瞻性多中心研究，得出RFA具有耐受性好、操作簡單、安全性高的特點[30-32]。

總之,EUS介入治療胰腺癌的作用已在實驗研究和臨床研究中證實。隨著EUS技術不斷地發展，EUS引導下抗腫瘤治療胰腺癌技術仍不斷完善，目前許多方法仍為常規臨床研究，而不是標準化的臨床使用，因此,需要進一步的前瞻性和大型隨機臨床試驗來評估這些技術的可行性和臨床適用性。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.044

北京市首都臨床特色應用項目(Z151100004015213)。 作者簡介：鄧佩(1983-),主治醫師，碩士，主要從事胰腺癌診治方面研究。△

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