放射性核素標記的單克隆抗體在腫瘤治療方面的研究進展

邵武國　秦紅斌

摘要：單克隆抗體有很多功能，它不僅能夠用于診斷、鑒別和治療疾病，還能夠用于研究腫瘤的組織發生、分化和分類等問題。放射性核素標記的單克隆抗體在殺死癌細胞的同時，還能夠減少外照射引起的組織損傷和全身性副作用，很多核素標記的單克隆抗體已運用到了腫瘤治療中。文章介紹了幾種核素標記抗體在腫瘤治療方面的研究和進展。

關鍵詞：放射性核素；單克隆抗體；腫瘤治療；研究進展；癌細胞 文獻標識碼：A

中圖分類號：R-1 文章編號：1009-2374（2017）02-0066-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.02.031

抗體是由B淋巴細胞轉化而來的漿細胞分泌的，每個B淋巴細胞株只能產生一種它專有的、針對一種特異性抗原決定簇的抗體。單克隆抗體（McAb）是從一株單一細胞系產生的抗體，標記上放射性核素后定向殺死腫瘤細胞，成為一種治療腫瘤的有效方法。放射性核素標記的單克隆抗體的優點是可以避免腫瘤抗原表達的異質性造成的盲區，在腫瘤細胞的表面結合，對未結合的腫瘤細胞有抑制作用，減少對正常組織的損傷及全身性副作用的發生。核素的一般殺傷半徑達到50個細胞甚至更多，可以殺死未標記放射性核素的McAb達不到的癌細胞，逐步成為實用效果較大的靶向治療方法。

1 放射性核素

許多放射性核素都可標記McAb，常用于放免顯像的核素有99mTc、111In、131I和123I，放免治療的核素主要有131I、90Y和211At。

1.1 放射性碘

治療人體疾病和動物研究實驗中應用最普遍的是131I。131I原料經濟，且易于標記，其半衰期為8.02天，適合靶組織表達抗體的動力學研究，還可以靶與非靶的比。但是131I在治療時，其β粒子能量較低，且會產生對人體有危害的輻射。碘標記抗體的穩定性較差，容易脫碘，在有些方面的應用會受到限制。

1.2 金屬放射性核素

金屬螯合基團和蛋白質聯接方式不斷發展，選擇最佳的金屬放射性核素來標記抗體。（1）111In：可用于放射性診斷。111In通過DTPA連接到抗體后，在與蛋白質結合的DTPA或是其他的衍生物離子的相互作用下，111In逐漸從螯合體系中分離出來，參加代謝，并在網狀內皮系統中積累；（2）90Y：Anderson-Berg等人研究表明90Y標記抗體應用于臨床放射免疫治療非常有效；（3）研究還發現了一些有潛力的放射性核素，常用于顯像的99mTc，用于治療211At、188Re等。

2 放射免疫治療（RIT）

2.1 放射免疫治療（RIT）的原理

RIT是一種以單克隆抗體為載體、以放射性核素為“彈頭”，通過抗體的特異性結合來表達腫瘤細胞相關的抗原，將產生高能射線的放射性核素靶向到腫瘤細胞，實現對腫瘤的近距離內照射治療。放射免疫治療與傳統的放射治療不同。傳統的治療方式是利用大劑量短時間的照射，對正常細胞殺傷力較大，會對受照部位的正常組織造成很大損傷；但放射性免疫治療不同，它是在較長的時間里持續的照射，而且其照射峰值也比傳統方法要低很多，能避免傳統放射方法的缺點。在RIT的持續、低劑量的照射下，照射范圍內細胞的周期被阻滯在了對輻射最為敏感的時期，將有利于持續低劑量照射所產生的細胞毒性作用，并且在持續的照射下還可能會通過抑制DNA的損傷修復而增強它的殺傷力。

2.2 RIT的影響因素

抗體、核素、螯合劑對RIT治療有一定的影響。

2.2.1 抗體。載帶放射性核素的抗體需與腫瘤細胞特異性結合，抗體的親和力、生物半衰期等影響RIT的療效。

2.2.2 核素。在RIT中核素的選擇取決于射線種類及能量、在組織中的射程、半衰期以及機體排泄等情況。射線穿透能力很強的核素多用于體外顯像；而穿透力相對較弱的核素射程一般為十幾個細胞直徑，并且在臨床上也具有廣泛的運用前景；穿透能力比較弱的核素組織中射程只有幾個細胞直徑，僅適用于非實體瘤。

2.2.3 螯合劑。131I、123I等非金屬核素通過共價鍵結合到單克隆抗體的酪氨酸殘基上，金屬核素需通過鰲合劑偶聯，螯合劑通常連接在賴氨酸殘基上。螯合劑和放射性核素的結合非常緊密，抗體被降解后，核素和螯合劑也牢牢結合在一起，直到最后排出體外。

2.3 RIT單抗的研究

2.3.1 131I標記McAb。131I-美妥昔單抗（商品名：利卡汀）是國內唯一上市后在產的商業化單克隆抗體，適用于原發性肝癌或其他方法治療失敗的肝癌的治療。學者采用18.5MBq/kg、27.75MBq/kg和37MBq/kg三組劑量注射受試者體內，每組受試者8例，結果表明高劑量組標記抗體向體外排出的速度最快，低劑量組次之，中劑量組與低劑量組和高劑量組比較，藥物更能多而快又較長時間地結合于靶組織，致使血液藥物清除最慢，血液中的藥物分布最慢、量又最少，中劑量組的給藥量更能滿足臨床要求，其藥代動力學特征最佳。利卡汀治療的79例原發性肝癌患者，治療后生存59例（80.8%）、死亡14例（19.2%），治療1個月后腫瘤體積縮小明顯，短期內有一定的抑瘤效果。131I標記的抗人卵巢癌抗原CP-2用于卵巢癌的研究引起關注，動物實驗表明標記物有一定的抑瘤作用。

2.3.2 177Lu標記McAb。1997年FDA批準利妥昔單抗（Rituximab）用于復發或難治性的CD20陽性B細胞低度惡性或濾泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療上市。國際原子能機構IAEA資助學者研究177Lu標記Rituximab用于NHL的治療探索，學者制備了177Lu-CHX-A”-DTPA-Rituximab和177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab標記物，不同條件下的標記率3%～99.9%，標記物在5%的人血清溶液中較穩定，動物實驗表明177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab比177Lu-CHX-A"-DTPA-Rituximab的體內清除快，在體內標記發生分解，游離177Lu在骨中有較高的

濃集。

2.3.3 抗HER2單抗。HER2的相對分子質量約185000道爾頓，屬于跨膜受體樣蛋白的一種，具有酪氨酸激酶活性。Kimberly L博士進行了抗體-藥物共扼新藥T-DM1Ⅲ期的隨機試驗，證明了T-DM1在進展期HER2陽性乳腺癌的治療效果比標準的治療效果更好，而且毒性更小。在2012年8月，中國食品藥品監督管理局（SFDA）批準赫賽汀聯合化療用于HER2陽性轉移性胃癌的治療。

2.4 RIT藥物

在2002年Spectrum Pharm開發的放射免疫耦聯物Zevalin（90Y-ibritumom-ab）上市。第二年GSK公司開發的Bexxer（131I-tositumomab）也上市了。相比于利妥昔單抗（美羅華），難治性的患者或者具有抵抗化療和利妥昔單抗體質的患者，在Bexxer和Zevalin治療后得到了長期有效的緩解。

3 結語

單克隆抗體是一種特異性的靶向化合物，但存在著免疫原性等問題，如果可以妥善地解決這些問題，其應用于治療腫瘤的療效更高，副作用會比其他藥物低，因此單抗有著比較廣泛的研究及應用前景。伴隨著蛋白組學、基因組學的發展，愈來愈多的基因及其蛋白的發現，治療性抗體的主要研究目標是腫瘤和其他疾病相關的抗原探索，在人類疾病治療中治療性單抗將會有越來越多的作用。實體瘤中的微小病灶可能是實體瘤中最適于應用RIT的分類，也很有可能作為一種輔助療法用于原發瘤切除后有較高轉移風險的惡性腫瘤。核素標記抗體在腫瘤治療方面應用比較廣泛，理論上可以應用到所有腫瘤的治療中，在將來它還會起到更大的作用。

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（責任編輯：王 波）