化療序貫經皮肺穿刺微波消融術治療周圍型肺癌的臨床觀察*

楊 榮，夏月琴△,劉 宏，金 成，周小寧，王 燕

(1.鹽城市腫瘤醫院，江蘇鹽城 224003；2.南通大學第四附屬醫院，江蘇鹽城 224003；3.江蘇醫藥職業學院，江蘇鹽城 224005)

·經驗交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.029

化療序貫經皮肺穿刺微波消融術治療周圍型肺癌的臨床觀察*

楊 榮1，夏月琴1△,劉 宏1，金 成1，周小寧2，王 燕3

(1.鹽城市腫瘤醫院，江蘇鹽城 224003；2.南通大學第四附屬醫院，江蘇鹽城 224003；3.江蘇醫藥職業學院，江蘇鹽城 224005)

目的探討化療序貫經皮肺穿刺微波消融術治療周圍型肺癌的療效、安全性和不良反應，延長不能(愿)手術的Ⅳ期之前肺癌患者的生存。方法對罹患各種基礎疾病難以耐受手術的肺癌患者，以及因恐懼、高齡或心肺功能障礙等拒絕手術的Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者，根據腫瘤組織學類型選用吉西他濱(鱗癌)或多西他賽(腺癌)為主方案化療。在至少2個周期的化療結束后實施經皮肺穿刺微波消融治療術。結果21例患者均可評價療效。化療后無CR病例，有PR 5例(23.81%)，SD 2例(9.52%)。微波消融術局部評價：完全消融15例，不完全消融6例。按壽命表法1、2、3年生存率分別為71.42%、61.90%、47.61%。絕大多數不良反應輕而可控。結論化療序貫經皮肺穿刺微波消融術治療周圍型肺癌在疾病控制率和延長患者的生存期方面和手術相當。

周圍型肺癌；藥物；微波消融術；序貫；經皮肺穿刺術

近年來，在全球范圍內肺癌的發病率和病死率呈逐年迅速上升的趨勢，每年有1 600 000人死于肺癌[1]，有研究報道在中國2015年大約有733 300新發肺癌病例，其中男性509 300例，居男性癌癥發病率第一位，女性224 000例，居女性癌癥發病率第二位；導致死亡共610 200例[2]。因此關注肺癌患者的治療極其必要。化學治療是肺癌的核心治療方法之一，而目前肺癌化療的效果幾乎達到了平臺期，提升空間有限。外科手術切除腫瘤被公認為最為有效的唯一可根治肺癌的方法。但不少患者早期癥狀隱匿，就診時已是晚期。因此，在有效化療的基礎上聯合其他局部治療手段提高治療效果值得期待。2011年9月以來鹽城市腫瘤醫院在規范化療的基礎上，序貫經皮肺穿刺微波消融治療不能耐受或拒絕手術的周圍型肺癌21例，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2011年11月至2016年2月該院的周圍型肺癌患者21例，其中男12例，女9例，年齡49～82歲(中位年齡66歲)。所有患者均經CT引導下穿刺或支氣管鏡活檢病理檢查后確診，其中腺癌16例，鱗癌5例。治療前臨床分期(參照AJCC第7版分期)：Ⅰ期2例(含放療未控1例)，Ⅱ期17例，Ⅲ期2例(含放療后局部復發1例)，無Ⅳ期病例。CT共檢測出23個肺內病灶，病灶直徑1.2～7.4 cm(平均3.6 cm)。在21例患者中，2例有慢性活動性乙型肝炎病史，3例有其他惡性腫瘤病史，其余16例因高齡、恐懼或不同程度心肺功能障礙疾病史而拒絕手術。治療前簽署特殊治療知情同意書。所有病例Karnofsky功能狀態評分(KPS評分)不低于70分，預計生存期大于3個月，無出凝血功能障礙，無顯著的心、肝、腎功能異常,無明顯心電圖異常。

1.2治療方法

1.2.1化療方案 根據腫瘤組織學類型選用吉西他濱聯合順鉑治療鱗癌，多西他賽聯合順鉑方案化療或多西他賽單藥(75歲以上)治療腺癌，具體為吉西他濱：1 000 mg/m2，d(day，下同)1，d 8；順鉑：每周期總量75 mg/m2，分割成3～4 d(d 2～5)；多西他賽：35 mg/m2，d 1，d 8。21～28 d為1個周期，共化療2～5個周期，平均3.5個周期。化療前常規止吐護胃治療，化療后積極處理相應的并發癥。所有病例均未出現不能耐受的不良反應。每兩個化療周期結束后復查CT評價療效。

1.2.2經皮肺穿刺微波消融治療術 微波消融治療術在至少兩個化療周期結束后、化療的血液學毒性控制至正常范圍后實施，或在證實無確切放療獲益后進行。操作步驟如下。(1)治療儀器，南京億高微波系統工程有限公司、南京億高醫療設備有限公司生產的ECO-100C型微波治療儀，產品標準：YZB/國3388-2011“微波治療儀”，注冊證號：國食藥監械(準)字2013第3250662號，微波頻率(2 450±20)MHz，輸出功率0～150 W連續可調，另有配套的10 cm或15 cm兩種型號的微波消融針。美國GE公司生產的Rrightsoeed16螺旋CT機。(2)術前準備，常規CT掃描評價腫瘤大小、位置、數目。制定治療計劃，①確定病灶的位置、大小、形態、與鄰近器官的關系。②穿刺點的體表定位。③最佳入徑指從穿刺點到達病灶的穿刺通道，此距離稱為“靶皮距”。通道要滿足穿刺點到達病灶時通過少量肺組織以避免支氣管胸膜瘺的產生，且靶皮距大于2 cm，病灶與鄰近器官清晰可辨，能穿刺到病灶的最大截面，無骨骼阻擋，無大血管和氣管或其他重要組織。盡量選擇平行于肺紋理、血管的進針方向。④選擇合適的微波針、合理布局穿刺的進針點(瘤體小于或等于3.5 cm用單針消融，瘤體為3.5～5.0 cm用2針消融；瘤體大于5.0 cm用多針消融)，消融范圍盡量覆蓋全部瘤體，預設定消融功率和消融時長。術前禁食2～4 h，術前30 min安定5 mg和(或)嗎啡10 mg。(3)治療方法，根據腫瘤部位決定患者取仰臥位或側臥位甚至俯臥位。采用2%利多卡因局部逐層麻醉至腫瘤部位。麻醉滿意后，用手術刀片在穿刺點處破皮，將消融微波針按照術前計劃的最佳入徑逐層穿刺，穿刺深度為術前計劃的“靶皮距”，然后CT掃描觀察微波針的先端是否到達預定的病灶部位。如果到達預定位置即可進行消融治療。接通冷循環管道及循環泵，電纜線連接消融微波針與微波消融機，按照預定消融功率和消融時間(消融輸出功率一般選擇60～80 W，消融時間根據瘤體大小設定為6～15 min)，開啟微波進行消融。治療結束后即刻CT掃描消融效果，決定是否需要補充治療，然后囑患者屏氣，緩慢拔出消融針，邊退針邊行針道消融以達到止血和防止腫瘤沿針道種植轉移的目的，然后關閉電源，局部消毒包扎。再次CT掃描，觀察是否有氣胸、出血等情況。如果患者血壓、心率及血氧飽和度正常，無咯血、氣促、胸悶、呼吸困難及其他癥狀，可以返回病房。

1.2.3后續治療 在隨訪過程中出現骨轉移者給予雙磷酸鹽藥物和局部骨轉移灶放療；對于顱內轉移者給予全顱放療及局部顱內轉移灶適形補量放療；對于胸腔積液者常規置管引流，腔內注射IL-2或香菇多糖(不用化療藥物)；對于消融后復發或轉移的腺癌患者、經濟狀況可以承受靶向治療的優勢人群給予TKI口服。

1.3療效評價標準 化療按參照RECIST實體瘤療效評定標準[3]：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)。毒性反應按WHO抗癌藥物毒性反應分為0～Ⅳ度標準評價。微波消融術參照“熱消融治療原發性和轉移性肺部腫瘤的專家共識(2014年版)[4]”標準判定局部及臨床療效。局部療效評估以消融后1個月時的病灶為基線判斷療效。(1)完全消融(出現下列表現任何1項)：病灶消失；完全形成空洞；病灶纖維化；可為疤痕；實性結節縮小或無變化，但CT掃描無造影劑強化征象。(2)不完全消融(出現下列表現任何1項)：空洞形成不全，有部分實性或液性成分，且CT掃描有造影劑強化；部分纖維化，病灶部分纖維化仍存有部分實性成分，且實性部分CT掃描有造影劑強化；實性結節大小無變化或增大，且伴CT掃描造影劑有強化征象。臨床療效評估定期隨訪，消融后3個月，以后每3個月復查1次強化CT，1年后每6個月復查1次強化CT，共復查2～3年。觀察患者生存質量的改善情況，隨訪患者生存時間，并將其作為最重要的臨床療效指標，記錄患者1、2、3、5年的生存情況。

1.4隨訪 消融治療結束后前3個月，每個月復查CT評價療效，其后每3個月隨訪1次，對死亡患者登記死亡原因，分別計算1、2、3年生存率。

2 結 果

2.1療效 21例患者均可評價療效。化療周期數分別為：兩個周期4例，3個周期5例，4個周期10例，5個周期2例。化療后無CR病例，有PR 5例(23.81%)，SD 2例(9.52%)，分別各有1例PR、SD接受了局部放療，結果PR、SD病例半年后局部復發增大。微波消融治療的局部評價：完全消融15例，不完全消融6例。

2.2生存率 生存率隨訪結果：21例患者中無失訪病例。隨訪時間為7個月至63個月，結果如下：生存時間少于1年者3例，超過1年未達2年者15例，超過2年未達3年者13例，超過3年仍在隨訪中13例，按壽命表法計算得到的1、2、3年生存率分別為71.42%、61.90%、47.61%。

2.3不良反應和并發癥

2.3.1血液毒性及其他相關毒性 以化療后WBC、PLT下降為主，發生率為52.38%(11/21)，其中Ⅰ～Ⅱ度者7例，Ⅲ度者3例，Ⅳ度者1例，經升白治療恢復正常，另外化療相關的胃腸道反應多為0～Ⅰ度，無顯著周圍神經毒性，多西他賽組化療脫發較顯著，吉西他濱組根據藥品批次不同，皮膚瘙癢程度也不完全一致，只有極少數需要抗過敏止癢治療。

2.3.2并發癥 21例患者共做26例次消融手術。(1)消融后綜合征：主要癥狀為發熱(不超過38.5℃)、乏力、全身不適等。本組26例次患者有6例次(23.08%，6/26)發生消融后綜合癥，一般3～5 d自行恢復；(2)5例次(19.23%，5/26)出現了氣胸，有2例次(7.69%，2/26)進行了胸腔閉式引流，均在5 d內氣體排盡，移除引流設施，患肺完全復張；(3)疼痛，8例次(30.77%，8/26)出現輕度疼痛，未做特殊處理3天左右基本消失；(4)2例次(7.69%，2/26)出現了中量以下的胸腔積液，介于洗肉水色和草黃色之間，每次抽液量約450 mL，分別經1次和3次胸腔穿刺抽液后消失；(5)1例次(3.8%，1/26)出現了輕度咯血，7 d內自行消失；(6)1例(3.8%，1/26)在消融后2.5個月因咳嗽、濃痰復診，CT提示病灶處液化、包裹性液氣胸，痰液培養為肺炎雙球菌，經閉式引流管引流及病灶內抗生素沖洗治聯合靜脈抗炎治療，感染得到有效控制，后繼發支氣管胸膜瘺，因治療經費緊張胸膜瘺未愈合出院回當地醫院姑息治療，3.5個月后死亡。所有病例均未出現針道種植現象。

3 討 論

化療是利用化學藥物殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞生長繁殖和促進腫瘤細胞分化的一種治療方式，對原發灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用。自出現3代化療藥物(如：紫杉類、吉西他濱等)以來肺癌的治療療效有了一定的提高，有效率可達20%～35%，1、2年的生存率分別可達30%～38%和11%～15%[5-6]，但療效仍不能令人滿意，需要探討新的可與化療聯合的治療方法。化療具有手術、放療等局部治療手段不具備的優勢，能夠在全身范圍內對腫瘤細胞進行殺傷。經有效化療，肺部腫瘤體積縮小，可減輕局部治療的負荷、為局部完全消融創造有利條件。但是化療對腫瘤的作用符合一級動力學殺傷規律，殘存腫瘤細胞會復發、轉移，因此化療序貫微波消融治療在理論上具備可行性和必要性[7]。微波消融治療腫瘤的原理為[8-9]：在影像技術引導下，將微波針經皮膚穿刺進入腫瘤內，腫瘤中的極性分子(碳水化合物、蛋白質等)和帶電粒子(鉀、鈉、氯離子)在微波場作用下可出現激烈的轉動和振動而產生熱效應，熱效應可使腫瘤組織在短時間內達到70～160 ℃的溫度，導致腫瘤組織發生凝固性壞死，起到治療腫瘤的目的。一旦經歷有效化療后，擬消融區域的亞臨床病灶因其相對豐富的血液循環，化療藥物滲透性優于腫瘤中心區，從而獲得優于中心區的療效，使得擬消融靶區的腫瘤體積縮小，這樣就為根治性微波消融治療創造了有利條件。同時微波消融還可以明顯增強機體的抗腫瘤免疫作用[10]，這可以彌補化療藥物對機體的免疫抑制。

自2000年首次報道肺癌局部熱消融術以來，每年治療患者的例數迅猛增加，到2010年肺部腫瘤進行熱消融治療的例數超過了150 000例[11]。而化療序貫經皮肺穿刺肺部腫瘤微波消融治療肺部腫瘤的報道較少，因此筆者展開了該項研究。本組有2例患者化療前病灶大于4.0 cm，化療后分別縮小到1.8 cm和3.0 cm，接受了完全性微波消融，存活已達3年余，現仍在隨訪中。對無手術指征、放療敏感性較低的肺癌患者，局部微波消融治療的優勢是顯而易見的，可以顯著延長患者生存時間。本組尚有1例患者因肺功能較差，就診初期即恐懼并完全拒絕手術和放射治療，接受了4個周期化療序貫微波消融術后肺部病灶得到滿意控制，隨訪至37個月時因右側偏癱，MRI提示腦轉移瘤，予埃克替尼靶向治療后步行自如，肺部病灶仍控制良好，至今生存已經62個月。因此可見，較好地控制肺部原發灶有利于患者的長期生存，而微波消融術是控制原發灶的有效途徑。

本研究根據RECIST療效標準21例患者化療的有效率為23.81%，低于多數文獻報道，這可能和平均化療周期數偏少(僅為3.5個)有關。本組病例基礎疾病罹患率偏高，其中有活動性乙型肝炎病史及心梗病史各2例，這嚴重影響患方對化療、手術等的接受度，因而醫生會在兼顧患者療效及安全性后減少化療的周期數。另外，既往的惡性腫瘤病史讓患者心有余悸，醫生對多原發腫瘤患者的免疫功能狀態能否耐受更多周期的化療信心不足，都會使得化療的周期數減少，更罔談后續的維持化療。但在序貫微波消融治療后局部病灶控制率明顯提高至71.43%(15/21)，基本上接近可手術的療效水準，且消融治療安全性好、起效快、不良反應少、患者恢復快，對有基礎疾病的患者要求相對不高，治療費用也較手術治療明顯減少。因此，目前局部消融治療已成為非手術切除肺癌治療的手段之一。本研究中出現1例鱗癌患者，因病灶較大直徑達7.4 cm，和胸膜粘連明顯，加之較顯著的胸廓畸形，手術風險大而放棄切除治療，化療兩個周期后病灶縮小不滿意，評價SD，微波消融后2個月余出現了嚴重的不良反應：支氣管胸膜瘺，雖經積極處理仍未能控制病情，生存延長不顯著，說明腫瘤的大小直接影響患者的治療效果，尤其是病灶大于5 cm時，需要在治療前仔細、認真地反復研究，并和影像科醫生共同探討，制定合理的治療計劃以改善病灶的消融結果。

總之，化療序貫經皮肺穿刺微波消融術治療周圍型非小細胞肺癌具有協同作用，尤其對因種種原因不能耐受手術切除，拒絕手術切除和放射治療，放射治療不敏感的早中期患者，在疾病控制率和延長患者生存期方面的優勢不遜色于手術，且不良反應較少，為這部分患者提供了可操作的有效治療手段，值得進一步推廣研究。如果配合麻醉科室的指導減輕微波消融術引起的疼痛，患者的耐受性會更好，應用會更廣。當然今后工作中，繼續嚴密觀察病情變化、及時評估化療的近期療效及不良反應，選擇化療的最佳獲益時機實施局部治療，探索出瘤體大小、治療時長、治療功率相互匹配的合適參數增加完全消融概率，減少局部消融的復發率及并發癥發生率，加強隨訪，提供更多的可重復證據造福于更多的肺癌患者，是今后努力的方向。

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江蘇省教育廳基金資助項目(16KJB180031)。

楊榮(1983-)，主治醫師，碩士，主要從事腫瘤基礎與臨床研究。△

，E-mail：xyqhome2006@126.com。

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