遠端缺血預處理對臨床圍術期缺血心肌作用的研究進展*

喬 欣 綜述，杜 耘 審校

(重慶市人民醫院麻醉科 400013)

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.042

遠端缺血預處理對臨床圍術期缺血心肌作用的研究進展*

喬 欣 綜述，杜 耘△審校

(重慶市人民醫院麻醉科 400013)

遠端缺血預處理；臨床應用；心肌梗死；器官保護

基礎科學實驗表明遠端缺血預處理(remote ischaemic preconditioning，RIPC)通過一處組織或器官的簡短缺血處理從而對另一組織或器官隨后產生的缺血損傷起保護作用，可為圍術期缺血心肌提供一種簡單有效的保護方式。小樣本隨機臨床試驗顯示，下肢RIPC可有效減少心肌損傷，減少與麻醉和手術相關的其他缺血并發癥的發生。RIPC在臨床圍術期的實施簡單可行，但在將其推薦為臨床常規使用之前仍需大樣本的臨床試驗評估其利弊。

1 RIPC作用機制的研究進展

目前有研究者認為RIPC的作用機制基于3個方面：內源性介質觸發預處理瀑布效應，體液和(或)神經源性因素通過遠端作用位點介導全身性保護作用，以及終末效應器保護受威脅的器官或組織。RIPC的觸發因素可能為局部釋放的腺苷、緩激肽和內源性阿片類物質等，通過激發G蛋白結合受體觸發局部保護瀑布效應，從而促進諸如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)、蛋白激酶C(PKC)和Janus激酶信號轉導子與轉錄激活子(JAK/STAT)等蛋白激酶介質的補充[1]。通過大鼠實驗證實股靜脈閉塞或股神經和坐骨神經切除均可使RIPC的保護作用消失，提示體液和神經途徑可能同時作為RIPC的信號傳導通路[2]。最終RIPC激活至少涉及線粒體內的3種主要常見的信號傳導通路，例如環磷酸鳥嘌呤cGMP-依賴性蛋白激酶(cGMP/PKG)途徑,再灌注損傷補救激酶(RISK)途徑，生存活化因子增強(SAFE)途徑，并且與鉀離子依賴性ATP(KATP)通路激活有關，KATP激活后導致線粒體通透性傳導通路(mPTP)關閉，從而阻止離子的流通，阻止線粒體的破裂和細胞凋亡[3]。另外，RIPC有兩個保護時間窗：(1)即刻保護作用時間窗:預處理刺激后即刻產生保護作用并持續1～4 h，作用時間短但效果明顯；(2)延遲保護作用時間窗(第二保護時間窗)：預處理后的24 h開始，持續24～72 h，可能激活一系列基因和蛋白質反應作用，其中包括抗凋亡和抗炎癥基因的表達，誘導一氧化氮合酶、熱休克蛋白、血紅素氧化酶-1或環氧化酶-2的合成，以及其產生的基因上調作用于mPTP 或KATP通路產生保護[4]。

2 RIPC對臨床圍術期缺血心肌作用的研究進展

前期基礎科學實驗的對象一般為離體動物心臟或大鼠、豬等，隨著基礎科學實驗對RIPC心肌保護作用機制研究的不斷深入，越來越多的學者開始將其用于臨床工作，發現下肢RIPC可保護人體腎臟、肺、腦、肝臟及內皮細胞，避免其受持續的缺血再灌注損傷[5-6]。另外也有更多的學者探究其在人體臨床圍術期實施的具體優化方案，并探討其對圍術期缺血再灌注心肌有無確切的保護作用。

2.1臨床具體實施方案 Cheung等[7]在2006年將RIPC應用于兒童先天性心臟病修復手術并評估其效果，其實施方法為應用血壓袖帶充氣至高于下肢動脈收縮壓15 mm Hg的壓力以阻斷其下肢血流5 min，然后開放5 min，以此進行4個阻斷和開放，各維持5 min的循環。之后，另一些RIPC的臨床研究以心臟瓣膜置換術、冠狀動脈搭橋術或介入手術等患者為研究對象。但RIPC應用于臨床的一個限制性問題是其具體的實施方案。目前使用的臨床方案由前期基礎動物實驗推測而來，尚缺乏證據顯示如何實施RIPC更能有效激發心臟保護級聯反應。此外，現階段臨床試驗幾乎皆是通過氣囊膨脹加壓阻斷上肢或下肢血流，阻斷血流的次數為2～4次，阻斷時間為3～5 min不等，對于上下肢的選擇和氣囊膨脹阻斷壓力大小的選擇方法也不盡相同[8-9]，結果有統計學意義的研究普遍采用阻斷時間5 min，分別阻斷開放循環3次的方法[10-12]。建議通過更多實施方案大致統一的試驗來標準化RIPC的實施流程，以便其常規用于臨床。

2.2RIPC對心肌保護的臨床研究 近年來逐漸有一些小樣本的研究將RIPC應用于臨床各種心臟手術以探究其在臨床人群中是否仍發揮缺血心肌保護作用。

2.2.1介入手術 Luo等[13]將205例需行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者分為RIPC組與對照組，RIPC組行冠狀動脈支架置入前2 h在其上肢進行3次阻斷和開放(各5 min)的預處理，阻斷壓力為200 mmHg。主要檢測心肌敏感性指標肌鈣蛋白Ⅰ(TnⅠ)的水平，以及4a型心肌梗死(即伴發于PCI的心肌梗死)的發病率，后者以心肌敏感性指標TnⅠ>0.20 ng/mL來定義。研究結果顯示RIPC可減少PCI患者TnⅠ水平，并降低4a型心肌梗死的發病率[13]。但另有研究選擇需安置藥物洗脫支架的老年糖尿病患者作為研究對象，發現差異無統計學意義(P>0.05)，RIPC組的TnⅠ水平及4a型心肌梗死發病率較對照組仍有所下降[14]。

2.2.2冠狀動脈搭橋術 有研究證明，RIPC可減少冠狀動脈搭橋伴或不伴主動脈病變患者術后8 h血清TnⅠ水平，而對術后16 h和24 h無明顯優勢[15]。另有研究表明，RIPC可減少冠狀動脈搭橋患者術后血清TnⅠ水平，并使術后8、16、48 h的肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)水平降低[16]。Hong等[15]將RIPC應用于不停跳冠狀動脈搭橋術患者，分別測量術前和術后1、6、12、24、48、72 h血清TnⅠ水平以評估心肌損傷情況，雖然兩組比較差異無統計學意義(P=0.172)，但RIPC組TnⅠ水平較對照組減少26%，仍說明RIPC對心肌有一定的保護作用。冠狀動脈搭橋術中影響RIPC組的干擾因素較多，比如：年齡、冠心病的合并癥，以及圍術期服用的其他藥物的影響[17-19]。另外，對于臨床試驗同時存在麻醉和心臟手術體外循環時間長短的影響，以及吸入麻醉藥或靜脈麻醉藥物(比如丙泊酚等)對缺血心肌的影響，手術過程中還有血管移植失敗，手術操作造成心肌和微血管損傷、心臟細胞溶解釋放酶的影響。在冠狀動脈搭橋術的臨床試驗中這些干擾因素使RIPC的作用更難明確。

2.2.3心臟瓣膜置換手術 在心臟瓣膜置換術中有研究表明RIPC可降低TnⅠ水平并使術后血管活性藥物多巴酚丁胺的用量減少[20]。有研究將48例單純主動脈瓣置換未聯合冠狀動脈搭橋術患者隨機分為RIPC丙泊酚麻醉組、RIPC七氟醚麻醉組、丙泊酚對照組和七氟醚對照組，每組各12例，研究其對全身炎性反應指標C反應蛋白，以及白細胞介素(IL)-6、IL-8的影響，結果顯示RIPC不能減輕全身炎性反應，但七氟醚麻醉組中RIPC能減輕主動脈瓣置換術中的心肌損傷，且RIPC與對照組相比較少了房顫發生的風險[21]。另有學者研究體外循環下瓣膜置換手術，將63例患者分為RIPC組和對照組，RIPC組中CK-MB及cTnⅠ水平較對照組有所降低，但差異無統計學意義(P>0.05)[22]。

2.2.4小兒心臟外科手術 在小兒心臟外科也有研究顯示，接受RIPC組的小兒血清TnⅠ、CK-MB及乳酸脫氫酶(LDH)水平降低，并且術后血管活性藥物多巴酚丁胺的用量減少[23]。基于紫紺型心臟病患者磷酸化蛋白的高表達，有試驗選取40例法洛四聯癥矯治術患者作為研究對象，發現RIPC并不增加或放大心肌或循環系統中磷酸化蛋白信號通路的傳導[24]。另外，Cabrera-Fuentes等[25]將32例患者分為空白對照組和RIPC組進行了小樣本的臨床試驗，分別取心臟組織，以及動脈血和冠狀靜脈竇處血液分離血清進行測量，發現RIPC組中具有心肌保護作用的核糖核酸酶1(RNase1)水平增高，而損害性遞質eRNA和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低。試驗說明RIPC可能依賴于內皮性RNase1的作用來改善心臟外科患者的預后。

3 展 望

RIPC是一項安全易行、可耐受且費用低廉的干預措施，目前基礎研究和前期臨床試驗證明其可減輕重要組織或器官隨后產生的缺血再灌注損傷，但臨床研究中干擾因素較多，部分臨床研究結果顯示其對缺血再灌注心肌的保護作用并不確切。因此，筆者建議進行更規范的大樣本多中心隨機雙盲臨床試驗以排除臨床中的不確定因素，以驗證圍術期RIPC心肌保護作用的確切性。

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重慶市衛生局醫學科研計劃基金資助項目(2012-2-188)；重慶市渝中區科技計劃基金資助項目(20120226)。

喬欣(1979-)，副主任醫師，碩士，主要從事圍術期心肌保護的研究。△

，E-mail:cqdy2155@hotmail.com。

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1671-8348(2017)28-4006-03

2017-04-22

2017-06-11)