類風濕關節炎并發肺間質病變的研究進展

張兆翠 周淑紅

甘肅省人民醫院風濕科 甘肅省蘭州市 730000

類風濕性關節炎是慢性、炎癥性自身免疫疾病，以滑膜侵蝕破壞為特征，最終可導致關節畸形、功能喪失，可嚴重降低勞動能力，好發于手、腕、足等小關節，呈對稱分布，并且反復發作。雖然類風濕性關節炎主要表現為滑膜炎，但漿膜、心臟、肺部也是經常受累的器官。其中肺部病變呈現出不同的表現，例如氣道、血管、肺和胸膜的病變[1]。臨床上類風濕性關節炎常并發肺部的病變，是由多種細胞和因子相互作用形成的，肺間質病變是類風濕性關節炎最常見的關節外的并發癥[2]。類風濕關節炎并發肺間質病變，在早期常常被忽略，在臨床上，常通過一般項目檢查、實驗室檢查、肺功能及影像學檢查來收集患者臨床資料。其發展到晚期有較大幾率出現肺間質纖維化，最后并發肺部感染至死亡。因此，早期發現病變和給予有效治療，可以改善患者預后，這對肺間質病變的研究也就越來越重要。

1 病理生理學

肺間質是肺泡的上皮細胞和毛細血管內皮細胞之間的基底膜所在的間隙。但肺間質病變常常不僅僅限制于此，也會發展到肺泡的上皮細胞、毛細血管內皮細胞以及間胚葉細胞，還有周圍的結締組織。組織學表現為細胞炎癥、纖維和混合變化，這些病理現象是完全互相重疊的。肺泡壁的炎癥可以擴展到呼吸性支氣管、終末細支氣管和結締組織。所以，肺間質病變其實是肺泡單位炎癥和間質纖維化的彌漫性肺疾病。類風濕關節炎并發肺間質病變，在早期沒有明顯的臨床癥狀，而常常被忽略，患者通常會有不同程度的彌散功能障礙，包括限制性通氣障礙、混合型通氣障礙。到了晚期，出現肺纖維化就很容易因呼吸衰竭而發生死亡。普通型間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、遷延性肺炎和細支氣管炎和潛在病理學變化是具有高度相關性的。

類風濕關節炎是環境、遺傳因素作用的疾病，至今病因尚未明確[2]。在類風濕關節炎的發病過程中，核因子NF-kB參與了滑膜組織的炎癥，也就是說該核因子是類風濕關節炎的病變機制中的關鍵因素。NF-kB可以調節多種炎癥反應的基因轉錄水平，和炎癥的發生發展都有密切關系[2]。

2 流行病學

類風濕關節炎在診斷后的5～7年是死亡的高峰期，有報道，胸部Χ線的改變占1%～5%，一氧化碳彌散功能下降可以達到40%左右，放射學檢查60%以上的肺部異常[3]。肺部病變死亡占類風濕關節炎患者死亡的15%左右，而其中大部分又是肺間質病變，類風濕關節炎并發肺間質病變的死亡率一直是增長趨勢，尤其是婦女和老年人。研究表明，類風濕關節炎患者中有關節外表現的，例如心血管疾病、肺疾病等，其死亡率明顯高于無關節外表現的。

老年患者、男性患者和類風濕因子、類風濕家族史等是類風濕關節炎并發肺間質病變的危險因素。我國類風濕關節炎發病高峰年齡段為20～60歲[3]，一些易感基因，例如特異性人類白細胞抗原變型，和類風濕關節炎相關的有HLA-B54、HLA-DQB1*0601、HLA-DR4等。有研究分析，HLA-DR-BI共享表位時，類風濕關節炎患者并發肺間質病變的風險會降低[4]。

3 臨床特征

類風濕關節炎并發肺間質病變主要表現為呼吸困難、比較隱匿的咳嗽以及咯痰、胸悶、發熱等，患者會經常感覺全身乏力。為其作體檢時，會發現手指呈杵狀指，肺底會有Velcro啰音。肺功能的改變是肺間質病變的重要診斷依據，包括限制性通氣功能障礙、肺活量降低，還有混合型通氣障礙和彌散障礙。氣道、軟組織、胸膜都可以受累，表現為病態炎癥和纖維化。類風濕關節炎并發的肺間質病變是不良的臨床改變，引起的肺部病變的重要危害會縮短人類的生存期，嚴重危害人類的生活質量。

類風濕關節炎患者的關節外表現為肺、血管、心臟，肺部并發癥的發生率是比較高的，主要是肺部感染和藥源性肺部損害。并發肺間質病變的患者相對于單純的類風濕關節炎患者，年齡升高，類風濕因子滴度也是明顯升高。類風濕關節炎可以引發周邊小氣道病變，上呼吸道的并發癥如類風濕結節、聲帶功能減弱、支氣管擴張。但是臨床癥狀確并不明顯，癥狀表現為勞力性呼吸困難、無分泌物的咳嗽、支氣管擴張、喘息、感染以及咯血，伴隨生理梗阻性的氣道病變。

作血清學檢查時，發現患者的血沉、CRP等指標均比單純的類風濕關節炎患者嚴重。而且并發肺間質病變的患者的RF、г-G、IgG均高于沒有并發癥的患者。并發肺間質病變的患者，其LN、PcⅢ、Ⅳ·C、HA4關于纖維化的指標也是升高的。肺功能指標表現，會出現混合通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、小氣道功能受損、彌散功能下降等。

因為早期的類風濕性關節炎并發肺間質病變患者癥狀不是很典型，比較容易漏診。因此在影像學的指征出現之前，患者呼吸系統的癥狀是沒有辦法檢查出來的。患者一旦存在肺間質病變，病情進一步發展，可出現彌散功能的下降、發紺、肺動脈高壓等等臨床表現。

4 影像學特征

影像學診斷類風濕性關節炎并發肺間質病變是比較直觀的，做胸部Χ片，在早期是沒有什么特別的改變的，中期和晚期可以看到肺的中部和下部紋理變得模糊，而且有增粗、網格狀等表現。增強CT掃描，滲出液有強化，血管明顯強化，纖維性血管翳無明顯強化，富血管組織血管翳提示類風濕關節炎在活動期，胸部CT掃描可以測量到肺功能尺寸是不是有縮小。通過HRCT檢測，最常見的亞型UIP是外側基底網狀影、蜂窩狀影、牽拉性支氣管擴張，甚至是磨玻璃樣影。還有NSIP亞型，呈現網狀影、磨玻璃樣影或是沒有結構的紊亂狀。HRCT特異性呈高顯示，如提示性的小氣道病變，是嚴重的充氣過度，異構氣體潴留。所以HRCT是可以較為全面地了解病變的累及范圍，是類風濕關節炎肺部疾病最為敏感的檢測手段。

5 臨床診斷

類風濕性關節炎并發肺間質病變的臨床表現各異，特別是運動限制性關節病患者的勞力性呼吸困難、隱匿型呼吸困哪是很難確定的。這就要求臨床醫師保持高度的警覺性，來判別這些細微的癥狀表現，例如咳嗽、靜息低氧水平等。類風濕性關節炎患者的呼吸道癥狀診斷包括肺生理、功能檢測、影像學檢測，以及患者的氧合水平的評估分析。在早期，肺功能的改變是肺容量的降低，限制性通氣功能出現障礙，還有一氧化碳量彌散力的下降。而影像學的檢測，最好是做HRCT，這對于實質疾病和小氣道疾病有很高的靈敏度[4]。肺動脈高壓是由血管病變引起的，毛細血管炎和肺泡發生出血合并侵襲肺炎。有20%的類風濕關節炎患者會出現肺部類風濕結節，表現為肉芽腫巨噬細胞、漿細胞、組織細胞、淋巴細胞包圍壞死性結節。這樣的結節一般為毫米到厘米大小，并無明顯癥狀。但肺部類風濕結節的并發癥卻表現為氣胸、無菌積液、咯血等。用HRCT檢測時，應注意區別肺部類風濕結節和感染性病灶，包括吸入性肺炎、頂端纖維化和Caplan’s的區別，Caplan’s是兼有類風濕關節炎和肺塵埃沉著病患者的結節聚集物。急性間質性肺炎是快速的進展過程，可以導致死亡，但是較為少見。

以往也有用肺活檢來診斷，但現在是不建議運用肺活檢的，除非影像學檢測結果不典型。

6 臨床治療

對于類風濕性關節炎并發肺間質病變患者的治療還沒有很多的實驗，但臨床醫師應密切觀察患者的病情進展。當前的治療包括西醫治療和中醫治療，有研究顯示一些治療效果是令人滿意的。

治療的方法取決于肺損傷的類型、肺動脈高壓的情況，例如MMF合并利妥昔單抗、小劑量潑尼松及環磷酰胺、中藥穿山龍等治療類風濕性關節炎并發肺間質病變的效果是有突破的，而且耐受性和安全性都顯示出良好。也有研究稱，環孢素霉、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑對于治療類風濕性關節炎并發肺間質病變，反應與組織病理形態相關，非特異性間質性肺炎的治療比普通間質性肺炎的效果更好。

對于這類疾病臨床表現、遺傳因素都會有影響，抽煙是類風濕關節炎進展的一個危險因素，吸煙與類風濕關節炎肺間質病變是不明確的。有研究認為吸煙可以影響肺間質纖維化的影像學檢測，還會導致生理異常[5]。這類疾病的治療，還需要臨床經驗豐富的呼吸科醫師和風濕免疫科醫師的協同診治，積極治療肺部疾病，鼓勵戒煙。

7 結論

類風濕性關節炎多見于女性患者，但是并發肺間質病變的以男性患者居多。早期癥狀不明顯，隨著病情的發展，會出現呼吸困難，有一部分患者關節功能障礙不方便活動，有會有呼吸困難的情況，病情再進一步發展，就會有手指呈現杵壯指，雙肺有Velcro啰音、紫紺、肺動脈高壓等指征。

僅從臨床診斷來判斷是否有肺間質病變，是不行的。運用影像學HRCT檢測，是比較好的診斷方式。另外，有肺間質病變的患者關節壓痛數、腫脹數等指標會升高，包括ESR、CRP、IgG等指標。影像學HRCT檢測可以讓類風濕性關節炎并發肺間質病變在早期被發現，可以清晰地看到肺外周的肺小葉以及次級小葉中央區的病變情況。

類風濕性關節炎并發肺間質病變是最常見的，也是很嚴重弄的并發癥。影像學檢測有助于早期診斷病情。根據患者的臨床表現和影像學檢測，可以把患者分為早期、急性肺泡炎型、慢性肺間質病變。早期患者沒有明顯的呼吸道癥狀，但是影像學檢測可提示異常[5]，特別應該注意患者的早期診斷，這也是臨床治療的很好的時機。

[1]周浩彤,王友蓮.類風濕關節炎并發肺間質病變的研究進展[J].江西醫藥,2015(11).

[2]伍嘉琪,王茂杰,黃閏月,潘峰,黃清春.穿山龍治療類風濕關節炎及其并發肺間質病變的研究進展[J].中國中西醫結合雜志,2017(06).

[3]辛克弘.類風濕關節炎并肺間質纖維化18例臨床特點分析[J].中國實用醫藥,2012(05).

[4]李芳.肺康復訓練對類風濕關節炎肺間質病變患者肺功能影響[J].山東省第九次風濕病學學術會議暨風濕免疫疾病生物治療進展學習班論文匯編,2012(10).

[5]陶麗麗,梁麗.類風濕關節炎合并肺間質病變的診治體會[J].中國現代藥物應用,2014(11).