RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的研究進(jìn)展

梁宗挺 龐宇舟 陳筱悅 唐 靜

廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西壯族自治區(qū)南寧市 530001

RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的研究進(jìn)展

梁宗挺 龐宇舟 陳筱悅 唐 靜

廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西壯族自治區(qū)南寧市 530001

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的以關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)與破骨細(xì)胞(OC)介導(dǎo)的骨破壞之間聯(lián)系緊密，而RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在RA的發(fā)病中貫穿始終。深入了解RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路在RA中的作用機(jī)制，有助于了解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；信號(hào)通路；作用；機(jī)制

類 風(fēng) 濕 性 關(guān) 節(jié) 炎 ( Rheumatoid arthritis，RA) 是慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎，屬于自身免疫炎性疾病。本文將近年RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路以及其對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的影響的研究進(jìn)展做一綜述。

1 RANKL/RANK/OPG 蛋白

1.1 RANKL蛋白

RANKL是腫瘤壞死因子超家族的成員之一。RANKL在體內(nèi)分布廣泛，主要分布在免疫系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。體內(nèi)多種細(xì)胞均可分泌RANKL，如成骨細(xì)胞系細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、活化的T/B細(xì)胞。破骨細(xì)胞前體細(xì)胞可以分化為破骨細(xì)胞，而唯一啟動(dòng)并介導(dǎo)這一過程的是RANKL。

1.2 RANK 蛋白

RANKL的受體RANK是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一。RANK分布廣泛，主要表達(dá)在單核巨噬細(xì)胞（破骨細(xì)胞等）系統(tǒng)，其mRNA存在于多種組織，如肌肉組織等。RANK是RANKL的唯一受體，RANK與RANKL結(jié)合后被激活，通過接頭蛋白TNFR相關(guān)因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胞質(zhì)內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，IL-1β等相關(guān)促炎因子在刺激傳導(dǎo)通路下游參與到信號(hào)傳導(dǎo)中，并最終促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。

1.3 OPG 蛋白

OPG蛋白由成骨細(xì)胞分泌后無跨膜部分，并且不具備直接的信號(hào)性能，屬分泌型糖蛋白。OPG的合成過程過程是在細(xì)胞內(nèi)合成單體，并以以二聚體的形式分泌到細(xì)胞外。在生物學(xué)活性和降低血鈣的能力上，二聚體較單體更強(qiáng)。

2 RANKL/RANK/OPG 信號(hào)通路的相關(guān)研究

2.1 RANKL/RANK/OPG 信號(hào)通路成員的生物功能

2.1.1 RANKL

RA的炎癥狀態(tài)和破骨細(xì)胞(osteoclasts，OC)之間緊密聯(lián)系，主要表現(xiàn)在破骨細(xì)胞啟動(dòng)反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而介導(dǎo)骨破壞的炎癥狀態(tài)上。RANKL和M-CSF是體外破骨細(xì)胞誘導(dǎo)中必須的、起直接作用的兩種細(xì)胞因子。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特異性表達(dá)RANKL，破骨前體細(xì)胞膜特異性RANK，通過RANKL與RAN特異性結(jié)合后，激活RANK啟動(dòng)RANK/RANKL/ NF-κB信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。

2.1.2 RANK

RANK是RANKL的唯一受體，RANK與RANK結(jié)合后被激活，通過接頭蛋白TNFR相關(guān)因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胞質(zhì)內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。RANK有3個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與TRAF2、5和6結(jié)合，轉(zhuǎn)接RANK的刺激并傳導(dǎo)給下游的NF-κB、JNK和Src通路。其中TRAF6與破骨細(xì)胞的分化有關(guān)。

2.1.3 OPG

OPG 是一種餌受體，通過與RANKL的高親和力，競(jìng)爭(zhēng)性的與 RANKL 結(jié)合，從而抑制 RANKL 與 RANK 的相互作用。OPG通過此作用有效地抑制破骨細(xì)胞的生成，以及前體細(xì)胞分化、增殖與活化，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡從而抑制骨吸收[1]。

2.2 RANKL/RANKL/OPG 信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

RA的炎癥狀態(tài)和破骨細(xì)胞之間緊密聯(lián)系，主要表現(xiàn)在破骨細(xì)胞啟動(dòng)反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而介導(dǎo)骨破壞的炎癥狀態(tài)上。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特異性表達(dá)RANKL，破骨前體細(xì)胞膜特異性RANK，通過RANKL與RAN特異性結(jié)合后，激活RANK啟動(dòng)RANK/ RANKL/NF-κB信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。

3 RANKL/RANKL/OPG信號(hào)通路與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究

研究表明，在RA患者病灶發(fā)生部位，RANKL/RANKL/OPG信號(hào)通路，可以直接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的功能和活性。王振亮等[2]采用石藤膠囊和雷公藤多苷治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)果提示兩種藥物均可降低患者血清RANKL水平，提高血清OPG水平，可以改善癥狀，緩解病情。Kato等通過使用RA拮抗劑來觀察骨髓組織形態(tài)學(xué)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與拮抗劑治療后對(duì)比OPG顯著增加。王建杰等研究了川芎嗪對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑液RANKL/OPG表達(dá)影響，與正常對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組CD3+T細(xì)胞上OPG表達(dá)增強(qiáng)，相應(yīng)的，RANK、RANKL表達(dá)減弱。

以上研究表明，RANKL/OPG或sRANL/OPG比值的升高，可能是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人關(guān)節(jié)破壞和骨侵蝕的重要分子生物學(xué)機(jī)制之一。RANKL特異性結(jié)合RANK，啟動(dòng)刺激信號(hào)傳導(dǎo)通路，是破骨細(xì)胞活化生成的的最關(guān)鍵步驟。針對(duì)RANKL/RANKL/OPG信號(hào)通路與RA的作用機(jī)制，以及如何預(yù)防、治療RA，尚需更深層次的研究與探索。

[1]王琰,劉超,宋仁綱,張震宇.RANK/ RANKL/OPG信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(07):1166-1168.

[2]王振亮,姚乃禮.石藤膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者OPG和RANKL的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2011,38(03):422-423.