磁共振成像在肝內膽管細胞癌的診斷及療效評估中的研究進展

趙麗，趙心明

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝臟僅次于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第2位常見的原發性惡性腫瘤，近年來其發病率呈上升趨勢，約占肝臟原發性惡性腫瘤的5%～30%[1-2]。ICC的好發年齡為50～70歲，男女比例約為1.4:1[3]。ICC的發病與多種因素有關，如原發性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、肝內膽管結石、纖維性多囊性肝病、寄生蟲感染、肥胖、吸煙、糖尿病等。在西方患者中常與原發性硬化性膽管炎及丙肝病毒感染有關，而我國的ICC患者常與肝內膽管結石及乙肝病毒感染相關。ICC來源于肝內小膽管(包括二級膽管)的上皮細胞，病理類型主要是腺癌。根據大體病理形態和生長方式可將ICC分為4種類型：肝內腫塊型(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)、管壁浸潤型、腔內生長型以及相互疊加的混合型[4]，其中以肝內腫塊型最多見，約占ICC的86%。ICC的腫瘤分期參照最新美國癌癥聯合會(American Joint Commission for Cancer，AJCC)的第8版《AJCC腫瘤分期手冊》，其中將T3期腫瘤定義為腫瘤穿透臟層腹膜，T4期腫瘤定義為腫瘤直接侵犯周圍結構。ICC發病隱匿，臨床表現無特異性，主要表現為長期右上腹不適，部分患者有消瘦、黃疸等癥狀[5]，大部分患者在發現時已是中晚期。實驗室檢查時血清腫瘤標記物CA199升高具有一定診斷意義，但特異性不高；部分患者可伴有甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)升高，是臨床上誤診的原因之一。手術切除腫瘤是ICC治療的首選方式，但很多患者在明確診斷時已不具備手術適應癥。為了延長生存期、緩解癥狀通常采用放、化療等姑息治療方式[6]。ICC惡性程度高，預后差[7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在ICC的診斷和療效評估中具有重要作用。

1 MRI在診斷ICC中的價值

MRI具有無創、無輻射、軟組織分辨力高、多參數、多方位成像等優點，能較準確地定位腫瘤，觀察ICC的大小、形態、血供、膽管受侵以及淋巴結轉移等情況，有助于ICC的診斷、鑒別診斷和腫瘤分期。

1.1 MRI平掃

ICC好發于肝左葉，常伴有病灶所在肝葉、肝段的萎縮，可能由于腫塊壓迫或侵犯膽道導致膽汁淤積，從而使局部肝臟硬化、縮小；腫瘤上游的肝內膽管可擴張；另外，腫瘤鄰近的肝被膜常常皺縮，推測由腫瘤中纖維成分牽拉所致，以上征象均有一定的診斷價值。不同類型的ICC在MRI上表現不同：(1) IMCC在MRI上主要表現為分葉狀或不規則形腫塊，少數呈類圓形，邊界多不清，無包膜。T1WI上由于腫瘤內囊變壞死、結石或鈣化等改變常呈不均勻低信號，少數可見斑點狀、片狀高信號，可能與腫瘤內少量出血、膽汁或黏液有關。Min等[8]認為TIWI上腫瘤內局灶高信號在HCC更常見。ICC病灶內脂質成分少見，故在T1WI反相位圖像上通常無明顯的信號減低。T2WI上常呈不均勻高、稍高信號，部分中心可見條片狀低信號。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)中腫瘤細胞密集處呈高信號，ICC常表現為周圍高信號、中心低信號的“靶征”，ADC值降低；(2)管壁浸潤型ICC在MRI上表現為膽管壁局部增厚、上游肝內膽管“軟藤樣”擴張；(3)腔內生長型ICC表現為擴張的管腔內形成軟組織腫塊影，腫塊可呈結節樣、乳頭狀、菜花樣等。ICC常不形成門靜脈瘤栓，但可包繞、侵犯鄰近血管并形成子灶，T2WI及DWI有利于子灶的檢出。ICC淋巴結轉移較HCC常見，淋巴結轉移率高達40%[9]，轉移淋巴結在DWI呈高信號，故DWI檢查可提高檢出轉移淋巴結的敏感性。最新第8版《AJCC腫瘤分期手冊》將淋巴結轉移(N1)期歸為Ⅲ B期，并推薦手術至少清掃6枚區域淋巴結進行N分期，故DWI對于ICC的分期和治療方案選擇至關重要。Peporte等[10]認為陽性淋巴結比例可作為預測ICC預后的獨立危險因素。磁共振胰膽管成像(MR cholangiopancreatography，MRCP)有助于評價ICC患者的膽管受侵情況。

1.2 MRI增強

ICC的病理組織成分包括腫瘤細胞、纖維組織、黏蛋白等，腫瘤不同部位的組織成分構成比例不同，這導致MRI多期增強掃描圖像上腫瘤的強化表現多樣，大致可歸納為以下3種類型：(1)“快進慢出”型：是IMCC的典型表現，即動脈期邊緣強化，門脈期及延遲期向心性漸進強化或持續性強化[11]，邊緣密度逐漸減低可呈星芒狀，腫瘤中心漸進性強化與間質纖維化成分較多有關；(2)“快進快出”型，傳統的“快進快出”即動脈期明顯強化、門脈期或延遲期強化程度減低，Kim等[12]將動脈期明顯強化、門脈期強化程度減低視為“快進快出”，而不包括傳統的延遲期強化減低，這種“快進快出”模式可能更有利于鑒別ICC和HCC，而包含延遲期的“快進快出”對二者的鑒別作用不大。由于有肝硬化背景的ICC血供相對豐富，故這種強化方式常發生在有慢性肝病或肝硬化背景的患者中[3]。Burra[13]及Cardinale等[14]認為肝硬化是ICC的危險因素，可能與赫氏小管內的腫瘤干細胞有關。ICC病灶較小時，這種強化方式的ICC難以與HCC鑒別；(3)“無強化或輕度強化”型，當腫瘤的血供極少時，可表現為多期均無明顯強化或強化程度很低。

肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉在肝臟腫瘤診斷和分期中的應用越來越多，IMCC肝膽期可見邊緣低信號環，即腫瘤邊緣的1/2以上是低信號，多數表現為多層或靶形低信號。應用特異性對比劑可使肝臟背景形成漸進性強化，造成IMCC出現“假流出”現象[15]，進而誤診為HCC，在診斷的過程中需注意這一要點。

1.3 鑒別診斷

ICC的影像表現復雜多樣，需與不典型HCC、肝轉移瘤、早期肝膿腫、局灶性結節樣增生(focal nodular hyperplasia，FNH)、海綿狀血管瘤等鑒別。HCC患者常有乙型肝炎病毒感染及肝硬化病史，伴AFP升高，有假包膜、腫瘤較大時多有門靜脈脈瘤栓，增強掃描腫瘤呈“快進快出”的強化模式，應用特異性對比劑釓塞酸二鈉增強掃描的肝膽期表現為均勻低信號[16]，淋巴結轉移少見，常無肝被膜皺縮及肝內膽管擴張，而ICC可伴CA199升高，多見淋巴結轉移，門靜脈脈瘤栓少見。肝轉移瘤常表現為腫瘤邊緣強化，與ICC的強化表現相似，特別是結直腸癌來源的肝轉移瘤，但是轉移瘤有原發腫瘤病史，可以輔助鑒別診斷。此外，ICC與部分肝膿腫的表現類似，肝膿腫常有高熱、寒戰，反復發作，DWI上ICC見中心低信號、外周高信號的“靶征”，而肝膿腫病灶中心的膿液在DWI上表現為高信號。FNH平掃的MR信號表現更接近肝實質信號，其中心可見星芒狀瘢痕，增強掃描見瘢痕延遲強化，應用特異性對比劑釓塞酸二鈉增強掃描的肝膽期呈高或等信號[17]，而ICC呈低信號。不典型血管瘤在T2WI常呈明顯高信號，增強掃描動脈期見病灶邊緣結節狀強化，門脈期、延遲期強化向心性填充，而ICC的強化程度低于血管瘤，動脈期呈邊緣環形強化。總之，MRI在肝臟局灶性病變的鑒別診斷中具有重要作用，需要更多的研究挖掘其潛在價值。

2 MRI在ICC療效評估中的作用

ICC患者的生存期較短，5年生存率不足5%，手術是最佳治療方式，術后復發的概率較高，根治性手術后5年生存率為20%～40%[18]，放、化療均不敏感。影響ICC預后的因素包括肝內轉移、淋巴結轉移、腫瘤分期、術前腫瘤標記物水平、血管浸潤、手術切緣等。術前評估對手術方式的選擇、輔助治療等有重要作用。近年來越來越多的研究證實CT、MRI可應用于ICC的療效評估，這對于實現個體化精準治療十分重要。

2.1 增強MRI對ICC的療效評估

ICC的MRI強化方式取決于其病理組織成分，Kajiyama等[19]將富含腫瘤纖維基質的ICC稱為“硬化型”，在增強圖像中表現為典型的延遲強化；將腫瘤纖維基質少、細胞成分多的ICC稱為“非硬化型”，增強圖像中表現為動脈期強化明顯。由于腫瘤纖維基質可以給腫瘤細胞提供持續支持、調節腫瘤進展，Asayama等[20]認為硬化型腫瘤較非硬化型腫瘤發生淋巴浸潤及神經浸潤更常見，因而與預后差相關。術前難以判定腫瘤的病理組織成分，但可通過上述MRI強化方式與病理組織成分間的關系進行預測，進而發現延遲強化型ICC患者術后無病生存率低[21]，預后差。腫瘤纖維基質成分豐富的ICC在特異性對比劑釓塞酸二鈉增強肝膽期呈等、高信號，Koh等[22]將整個腫瘤中50%以上表現為等或高信號的腫瘤作為中等信號組，結果中等信號組比低信號組患者的預后差。而Kang等[23]的研究結果提示肝膽期的等、高信號與腫瘤分化程度高及較少淋巴結轉移相關，這與上述研究結果相悖，可能與目前研究樣本量較小有關，需更大樣本量的研究以證實肝膽期信號改變與預后的關系。綜上可見，MRI增強掃描檢查有助于評估預后。

2.2 DWI對ICC的療效評估

近年來DWI技術不斷進步，在肝臟磁共振成像中有很大的臨床應用價值，對ICC的療效評估有一定作用。ICC的腫瘤外周部分細胞密集，中央部分細胞稀疏、纖維基質豐富，細胞密度低導致水分子擴散受阻的程度減低，DWI上表現為彌散受限不明顯，因而DWI彌散受限不明顯預示著腫瘤侵襲性強，預后差；中央纖維基質成分少、腫瘤細胞密集、壞死少的腫瘤彌散受限明顯，預后較好。Lee等[24]將彌散受限部分占整個腫瘤的比例以1/3為界分成兩組，小于1/3組患者有更高的TNM分期、更多淋巴浸潤及淋巴結轉移、更豐富的間質纖維組織，3年無病生存率及總生存率分別為16%、26%；而大于1/3組3年無病生存率及總生存率分別為64%、67%。且在術前評估中DWI顯示的彌散受限程度是預測ICC總生存期的獨立風險因素。

2.3 療效評估新進展

MRI功能成像可應用于ICC的療效評估中，靜脈注射Gd-DTPA對比劑后，動態增強掃描(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)通過觀察組織藥代動力學變化反映腫瘤內部血管生成的情況，可以獲取多個反映腫瘤血流動力學及細胞代謝障礙的影像參數，例如可從DCE-MRI獲得定量參數以評估腫瘤血管滲透性及組織灌注情況，速率常數(Kep)、容量轉運常數(Ktrans)、單位容積的組織內血管外細胞外間隙容積(Ve)以及濃度曲線下面積AUC90、AUC180等參數均與ICC的預后相關[25-26]。Konstantinidis等[6]的研究提示AUC90、AUC180在生存期大于3年的患者中明顯高于生存期小于3年的患者，且是唯一的預測因素。DCEMRI成像及其參數有望成為預測及評估肝內膽管細胞癌預后的重要指標，但DCE-MRI在測量灌注參數時存在一定人為因素引起的差異，可重復性差，一定程度上限制了其在臨床的廣泛應用。

隨著腫瘤個體化治療的發展，影像組學應運而生，影像組學對肺癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等的術前評估及療效預測均有重要的臨床應用價值[27]，Zhou等[28]的研究表明影像組學特征可預測HCC術后早期復發，且與傳統的臨床預測因素相比，影像組學特征與臨床因素結合能更好地評估、預測早期復發。MRI紋理分析特征能反映HCC腫瘤的生物學行為，可用于術前預測組織學分級[29]。盡管目前針對ICC的影像組學及紋理分析的研究較少，通過HCC的研究成果推測這可能也將是ICC未來的研究方向，需要通過大數據進一步研究MRI在ICC療效評估及預測中的價值。

3 問題及展望

ICC臨床癥狀隱匿，影像學表現復雜，預后差，改善預后的關鍵在于早診斷、早治療，MRI的應用有助于ICC的診斷、觀察有無局部浸潤及淋巴結轉移。隨著MRI的廣泛應用及影像組學的不斷發展，大樣本量的研究將提高人們對肝內膽管細胞癌MRI表現的認識，從而全面提高ICC的診斷水平，實現個體化精準治療。

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