甾體激素6α位氟原子的引入方法

張杰

甾體激素6α位氟原子的引入方法

張杰

（天津天藥藥業股份有限公司，天津 300462）

甾體激素上引入6α位氟原子可以明顯增強其生理作用，甾體激素引入6α氟原子主要通過氟化試劑來實現，常用的氟化試劑有氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等。通過比較各種氟化試劑的優缺點，我們認為新型的N-氟代磺酰亞胺、Selectfluor等為氟化試劑引入6α氟原子的方法較傳統的氟化試劑相比，具有更高的立體選擇性，毒性小，反應相對溫和、安全。

甾體氟化；6α位氟化；氟化試劑

甾體藥物在化學藥物體系中占有重要的地位，其具有很強的抗感染、抗過敏、抗病毒和抗休克的藥理作用。1954年Fried和Sabo合成了第一個含氟的甾體激素-9α氟皮質醇后[1]，人們發現氟原子的引入可以對甾體藥物的生理作用產生顯著影響，其抗炎功效比未進行氟原子修飾的甾體藥物增加了十多倍。這引起了科研人員的極大興趣，人們隨后研發了一系列的含氟甾體激素藥物，如雙氟美松、二氟潑尼酯和戊酸二氟可龍等。

因此人們先后開發了不同的氟化試劑來引入6α位氟原子。目前文獻報道的氟化試劑主要有氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等。

1 6α位氟化試劑

1.1 使用氟化氫

氟化氫可以使環氧鍵發生斷裂，在6位上引入氟原子。當反應介質中加入有機堿，可以增加氟氫酸的離解，從而有利于反應的進行，使產物的產量增加。

使用氟化氫引入6位氟原子，需先將5，6位雙鍵處理成環氧結構，然后用氟化氫處理即可在6位引入1 個氟原子[2-4]，3位羥基轉化為酮基化合物，然后用酸消除5α-羥基，同時使6β-氟原子轉位，即可生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體[5-6]，總收率約10%。可以看出從6β-氟原子到6α-氟原子需要進行2-3步反應，可以用酸（如鹽酸、磷酸、硫酸等）或用堿處理[5]，完成轉位。反應式為：

圖1 氟化氫進行6-位氟化

1.2 使用三氟化硼為氟化劑

與氟化氫上氟方式相似，該方法同樣需要將5，6位雙鍵形成5α,6α-環氧結構，然后再用三氟化硼的乙醚溶液處理，生成5α-羥基-6β-氟甾體，先將3-羥基變成3-羰基化合物后，再消除5α-羥基并使6β-氟原子轉位， 最后得到6α-氟-4-烯-3-酮甾體8[7]，反應的總收率約在5%左右。

圖2 三氟化硼進行6-位氟化

1.3 使用過氯酰氟為氟化劑

過氯酰氟是強氧化劑，它在使甾體環6位加成的同時，也能夠使6位發生氧化形成6位羥基和酮基化合物。過氯酰氟遇水能夠生成高氯酸，其反應雖然比較緩慢，但隨著反應的進行，反應體系中的氫離子濃度逐漸升高，會使得烯醇酯水解成酮式結構，從而阻止6位氟化的進行。因此人們使用吡啶，磷酸氫二鈉，碳酸氫鈉等作為緩沖試劑，維持反應體系的pH值在弱堿性條件下，從而提高了反應收率和質量[8-11]。下例即為將4-烯-3-酮甾體所形成的烯醇醚或酯，在-20 ℃下在吡啶存在的條件下，與過氯酰氟反應3 min，即可引入6β-氟原子[12-15]，然后再用鹽酸-氯仿溶液處理，使6β-氟原子轉位，生成穩定的6α-氟甾體。

圖3 過氯酰氟進行6-位氟化

1.4 使用氟化溴為氟化劑

氟化溴反應活性較高，△5-3β-羥基甾體可以在低溫下形成5-溴-6-氟化合物。再將所得產物的3-羥基氧化成酮基，然后消除5α-溴原子后，可得6β-氟-4-烯-3-酮甾體，最后再用氯化氫-氯仿溶液處理使6β-氟原子轉位，生成6α-氟甾體[16]。

圖4 氟化溴進行6-位氟化

1.5 使用2-氯-1，1，2-三氟三乙胺為氟化劑

2-氯-1,1,2-三氟三乙胺可以用做氟化試劑，但其僅能生成少量的6α-氟甾體，而更傾向于生成消除產物[17-18]。

圖5 2-氯-1，1，2-三氟三乙胺進行6-位氟化

1.6 使用二乙氨基三氟化硫為氟化劑

二乙氨基三氟化硫（DAST）可以將6α-羥基在-78 ℃下，反應20 min，即可得到6α-氟甾體，收率約35%[19-20]。

圖6 二乙氨基三氟化硫進行6-位氟化

1.7 使用NFPy為氟化劑

NFPy是親電氟化試劑NFPy，4-烯-3-酮甾體先形成烯醇酯，然后再與NFPy反應，就可以在6位上引入氟原子，得到6α、6β-氟的混合物，再通過異構化處理，將6β-氟甾體轉化生成穩定的6α-氟甾體[21]。

圖7 NFPy進行6-位氟化

1.8 使用N-氟代磺酰亞胺為氟化劑

Umemoto 等最先使用N-氟代吡啶鹽作為氟化試劑，但得到的主要產物為6β異構體[22-23]。隨后Taylor等人嘗試使用N-氟代苯磺酰亞胺作為氟化試劑，但是也沒有能夠在6α位引入高立體選擇性的氟原子[24]。2004年Jose 等在此基礎上采用N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑，可以一步反應得到相應的反應產物6α-氟甾體，具有較高的立體選擇性，總收率超過75%[25]。

圖8 N-氟代磺酰亞胺進行6-位氟化

而后孫亮等[26]采用N-氟-O-苯二磺酰亞胺和N-氟二苯磺酰亞胺做為氟化試劑，對甾體化合物進行6α位氟化。

圖9 N-氟-O苯二磺酰亞胺進行6-位氟化

1.9 三嗪類氟試劑

圖10 三嗪類氟試劑結構

2002年，Banks等報道了三嗪類氟試劑的合成[27]，而后人們使用三嗪類氟試劑與化合物1進行反應，發現其可以有效地引入6αF原子[28]，同時對不用的有機溶劑進行研究，發現以氯仿/甲醇為反應溶劑，反應收率最高，可達到90%，但未寫明產量含量。

圖11 三嗪類氟試劑進行6-位氟化

1.10 Selectfluor作為氟試劑

圖12 Selectfluor氟試劑結構

1992年，Eric等最先發明了Selectfluor來作為氟的供體，隨后人們將這種高選擇性氟試劑商業化，廣泛應用于氟化學中。甾體化合物先形成硼酸酯，然后與苯基鋰形成絡合物，該絡合物進一步在乙腈和THF混合溶液中氟化直接形成6α-氟代甾體。該試劑立體選擇性高，反應收率約58%，異構體比例99∶1[29]。劉彩田等對此進行了進一步改進，以烯醇酯為原料，在與水混溶的有機溶劑中進行反應，同時添加胺或銨鹽的緩沖溶液，可以大幅提高收率和含量，收率可提升至90%，含量在95%。

圖13 Selectfluor氟試劑進行6-位氟化

2 結束語

選用傳統的氟化試劑如氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴等，得到的產物為6α、6β混合物，需要對6β異構體進行轉位才能得到具有生理活性的6α異構體。同時這些氟化試劑毒性較大，反應較為劇烈危險。例如過氯酰氟為強氧化劑具有較強的爆炸風險。但以N-氟代磺酰亞胺、選擇性氟試劑等為代表的新型氟化試劑，其毒性比傳統氟化試劑要小，反應相對溫和、安全，并且其具有高立體選擇性可以直接向甾體6α位引入氟原子，僅產生極少量的6β氟產物，從而避免了轉位反應。這將會是未來上氟反應的趨勢，但由于目前新型氟試劑價格仍與傳統的氟化試劑價格差別較大，因此仍有較大的發展空間。

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The Method of Introducing 6α-Fluorine Atoms to Steroid

（Tianjin?Tianyao?Pharmaceutical?Co.,?Ltd., Tianjin 300462, China）

Introducing 6α-fluorine atoms to steroid can significantly enhance steroid's physiological function. In this article, various synthesis methods to 6-alpha fluorinated steroid were introduced. Advantages and disadvantages of different fluorinating agents were compared. The results show that new N-fluorosulfonimide and Selectfluor fluorinating agents are better than traditional fluorinating agents fluorination reagents because using these new fluorinating agents can obtain high stereoselectivity,and can make the reaction more moderate and safer.

fluorinated steroid; 6α-fluorinating; fluorinating agent

2017-05-09

張杰（1979-），男，天津人，高級工程師，碩士研究生，畢業于南開大學化學學院，研究方向：原料藥合成。

TQ 463

A

1004-0935（2017）07-0722-03